以PD-1和PD-L1抑制劑為代表的免疫治療開辟了一個(gè)全新的癌癥療法領(lǐng)域 ， 目前臨床上被用于多種實(shí)體腫瘤 ， 通過單藥或與化療、靶向藥物聯(lián)合治療等方式 ， 在很多晚期腫瘤中實(shí)現(xiàn)了突破 。
今天 ， 癌度為大家介紹一款免疫治療的新藥：針對(duì)TIGIT的EOS-448 ， 美國生物制藥公司（ITeos Therapeutics）剛剛發(fā)布了關(guān)于這款藥物的治療數(shù)據(jù) 。
認(rèn)識(shí)TIGIT
TIGIT是一種T 細(xì)胞免疫受體 ， 在殺手T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上都有表達(dá) 。 可以和TIGIT結(jié)合的配體有兩個(gè) ， CD155（PVR）和CD112（PVRL2 ， nectin-2） ， 它們?cè)谀[瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的抗原呈遞細(xì)胞都有表達(dá) 。
現(xiàn)在很多證據(jù)表明 ， TIGIT對(duì)免疫系統(tǒng)有抑制作用 ， 就像剎車一樣 ， 避免免疫系統(tǒng)過度活躍 。 但是要起到抗腫瘤的作用 ， 我們得讓免疫系統(tǒng)活躍起來 ， 因此 ， TIGIT被視為腫瘤免疫治療中最有前景和潛力的靶點(diǎn)之一 。 研究針對(duì)TIGIT的抗體成為了免疫治療領(lǐng)域的新焦點(diǎn) ， EOS-448就是這樣一種抗體藥物 ， 對(duì)TIGIT具有高親和力 。
TIGIT抑制劑幫助抗腫瘤的方式有很多種 ， 下面給大家介紹兩種：


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圖1.EOS-448激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞示意圖
如圖1所示 ， 如果EOS-448與免疫細(xì)胞上的TIGIT結(jié)合 ， 就給免疫細(xì)胞上的CD226和腫瘤細(xì)胞上的CD115結(jié)合創(chuàng)造了機(jī)會(huì) ， 激活免疫細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng) 。 腫瘤細(xì)胞的凋亡會(huì)導(dǎo)致抗原呈遞細(xì)胞交叉呈遞抗原 ， 增強(qiáng)免疫反應(yīng) 。


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圖2. EOS-448與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的TIGIT結(jié)合 ， 解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制
第二種增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)抗腫瘤的機(jī)制如圖2所示 ， EOS-448與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上的TIGIT結(jié)合 ， 并通過FcγR與NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞結(jié)合 ， 這不僅解除了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫抑制作用 ， 還通過NK和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放 ， 進(jìn)一步增強(qiáng)了抗腫瘤反應(yīng) 。
正是因?yàn)檫@些作用 ， 以EOS-448為代表的TIGIT類免疫藥物引起了大家的廣泛關(guān)注 ， 這將極大地增加從免疫治療獲益的患者數(shù)量 。
EOS-448療效數(shù)據(jù)
本次公布的EOS-448研究中 ， 研究者評(píng)估了5種不同劑量的EOS-448的治療效果 。
在1期臨床試驗(yàn)中共招募了22名患者 ， 其中5名仍在接受治療 。 分析患者的血液發(fā)現(xiàn)被激活的免疫細(xì)胞數(shù)量增加 ， 抑制抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞水平下降 。
有一名患有晚期黑色素瘤的患者實(shí)現(xiàn)了治療應(yīng)答；另外9名患有其他類型腫瘤的患者達(dá)到了病情穩(wěn)定 ， 腫瘤停止了生長 。
在本次研究中 ， 發(fā)現(xiàn)EOS-448治療導(dǎo)致的最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)是全身性炎癥 ， 嚴(yán)重皮疹；其他稍輕的不良反應(yīng)包含瘙癢和疲勞 。
另一款TIGIT抑制劑：Tiragolumab
另外 ， 羅氏制藥也有一款針對(duì)TIGIT的藥物Tiragolumab 。 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中 ， 通過Tiragolumab與PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合 ， 在一線治療非小細(xì)胞肺癌里展現(xiàn)出不錯(cuò)的治療效果 。


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圖3.tiragolumab與PD-L1抑制劑Tecentriq聯(lián)合治療肺癌數(shù)據(jù)
如上圖所示 ， 在PD-L1表達(dá)水平高于50%的患者群體里 ， 如果將Tiragolumab與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用 ， 相比PD-L1抑制劑單藥可降低70%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 。 在治療應(yīng)答率方面 ， 兩者聯(lián)合用藥為66% ， 而單獨(dú)使用PD-L1抑制劑僅為24% 。
免疫治療使T細(xì)胞重新激活 ， 發(fā)揮抗腫瘤的作用 ， 而且它具備免疫記憶 ， 一旦起效 ， 則往往預(yù)示著較長的治療應(yīng)答 。 如此看來 ， TIGIT類的藥物帶給我們的將會(huì)是巨大的驚喜 。
盡管現(xiàn)在的數(shù)據(jù)表明TIGIT抑制劑療效不錯(cuò) ， 但是細(xì)心的讀者可能還是會(huì)擔(dān)心 ， PD-L1低表達(dá)或陰性的情況怎么辦 。 別擔(dān)心 ， 我們還可以與化療、放療等傳統(tǒng)治療手段結(jié)合 ， 提升治療應(yīng)答率 。
未來值得期待
目前 ， 針對(duì)CTLA-4、PD-1和PD-L1的抑制劑均已有了突破 ， 再加上針對(duì)TIGIT的抑制劑 ， 無疑在免疫治療的武器庫里多了一把利刃 。 我們可以將其與化療、放療結(jié)合 ， 在面對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行排兵布陣時(shí) ， 會(huì)多出很多種藥物組合 。 這樣 ， 患者在治療時(shí)就會(huì)多一些選擇 ， 從而可以在免疫治療里真正獲益 。
參考文獻(xiàn)：
1、Adam Feuerstein April 11, 2021
2 ， https://www.iteostherapeutics.com/pipeline/tigit-antagonist-monoclonal-antibody
【PD1/PD-L1免疫療法沒反應(yīng)？新一代免疫治療藥物快來啦】