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乙肝藥研趨勢(shì)，簡介潛力及困難，涉及靶標(biāo)特性體內(nèi)遞送



上章小番健康介紹了 ， 當(dāng)前全球主要以靶向乙肝病毒復(fù)制周期中的逆轉(zhuǎn)錄階段 ， 產(chǎn)生眾多核苷或核苷（酸）類似物化合物 。 對(duì)于HBV生命周期其他步驟的新型HBV藥物開發(fā) ， 也受到許多科學(xué)家關(guān)注 。

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例如 ， 乙肝病毒進(jìn)入抑制劑 ， 牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）受體作為HBV進(jìn)入受體的最新發(fā)現(xiàn) ， 就是HBV進(jìn)入抑制劑比較重要的里程碑 。 它的機(jī)理是 ， NTCP已是目前主要已知的病毒受體 ， NTCP表征促進(jìn)了更好的HBV感染細(xì)胞培養(yǎng)模型開發(fā) ， 這也是藥物開發(fā)新目標(biāo)之一 。 靶向衣殼化在研新藥 ， 如苯基丙烯酰胺衍生物 ， 目前也在積極開發(fā)當(dāng)中 。
去年基因編輯受到行業(yè)內(nèi)人士關(guān)注 ， 也被科學(xué)家認(rèn)為是一種有前途的方法 ， 以此來尋找各種技術(shù)研發(fā)慢性HBV感染新策略 。 目前 ， 全球多數(shù)針對(duì)乙肝病毒基于核酸策略 ， 主要都是采用RNA干擾（RNAi）效應(yīng)子、基因編輯、反義寡核苷酸（ASO）以及核糖核酸酶（核酸） 。 以RNA干擾研發(fā)的在研乙肝新藥為例 ， 其機(jī)制是RNAi效應(yīng)子 ， 可以重新編碼天然RNAi途徑 ， 以靶向病毒序列并引起mRNA降解或翻譯抑制 。
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反義寡核苷酸（ASO）主要是人工合成的 ， 可以通過靶標(biāo)雜交與誘導(dǎo)RNase H介導(dǎo)的病毒mRNA切割 ， 來抑制基因的表達(dá) 。 核酶衍生自具有反義序列的天然存在的RNA ， 這種反義序列結(jié)合并酶解靶標(biāo) 。 當(dāng)然 ， 上述介紹的不同研發(fā)方向 ， 也有一些弊端或稱之為局限性 ， 即反義寡核苷酸、人工核酶或RNAi基因沉默這幾種新技術(shù)開發(fā)出的候選藥物 ， 可能無法消除HBV感染 。
最近幾年 ， 以靶向與編輯乙肝病毒cccDNA越來越受到制藥領(lǐng)域?qū)＜业年P(guān)注 ， 鋅指核酸酶（ZFNs）與轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)子核酸酶（TALENs） ， 全球已經(jīng)有成功應(yīng)用于編輯乙肝病毒cccDNA的先例 。 當(dāng)然 ， 在基因編輯方向 ， 使用RNA指導(dǎo)與靶DNA結(jié)合的簇狀調(diào)控間隔短回文重復(fù)序列（CRISPR）和CRISPR相關(guān)（Cas）蛋白核酸內(nèi)切酶 ， 也被科學(xué)家發(fā)現(xiàn) ， 可能對(duì)cccDNA失活有用 。

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雖然 ， 在過去十年里 ， 一些新靶點(diǎn)研發(fā)的候選藥物都表現(xiàn)出了一定優(yōu)勢(shì) ， 包括針對(duì)HBV的基因療法也顯示出進(jìn)展 。 但是 ， 在抗HBV基因療法的新藥物進(jìn)入臨床前 ， 也都會(huì)面臨著諸多挑戰(zhàn) ， 即上面提及的局限性問題 ， 還可能包括限制毒性 ， 防止出現(xiàn)病毒抗藥物性 ， 確保特異性 ， 延長抗病毒活性與肝靶向遞送 。 后續(xù)小番健康會(huì)根據(jù)上述基因療法研發(fā)的候選藥物進(jìn)展 ， 介紹一些全球科學(xué)家研究最多的技術(shù) ， 比如反義寡核苷酸、核酶、RNA干擾和基因編輯；

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總體來看 ， 全球科學(xué)家主流觀點(diǎn)是 ， 理想預(yù)期下 ， 針對(duì)慢性HBV感染應(yīng)該必須完全消除所有病毒復(fù)制中間體 ， 特別是共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA） 。 過去十年里 ， 上述新方法被科學(xué)家研究的案例最多 ， 其中也不乏產(chǎn)生了一些候選藥物進(jìn)入到臨床前研究和I、II期臨床試驗(yàn)階段 ， 但是它們的潛力還有待進(jìn)一步觀察 。 因?yàn)槭褂没虺聊≧NAi）和編輯技術(shù) ， 在治療HBV方面面臨諸多困難；這些困難 ， 主要涉及到效應(yīng)子穩(wěn)定性、毒性、靶標(biāo)特性、預(yù)防病毒逃逸以及體內(nèi)遞送適用性等方面 。
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