1. 首頁 > 健康養生 >

免疫“精”英薈｜免疫治療正步入平臺期，突破需要全新思路（上）( 二 )


Q
對免疫治療的早期影像學應答在免疫治療開始后的第12周顯現這一時間點 ， 對于免疫治療的臨床實踐有無意義？
田攀文教授：當前 ， 我們缺乏一個非常確切和理想的免疫治療療效標志物幫助我們在治療開始前就預測治療療效以及長期生存獲益或者死亡風險 。 在晚期肺癌治療領域 ， PD-L1雖然并非最完美 ， 但仍然是目前最靠譜和使用最普遍的免疫單藥一線治療的標志物 。 因此 ， 我們只能在在治療開始后嘗試尋找一些“蛛絲馬跡” 。
當前有研究數據表明 ， 免疫治療進入12周時所顯示的療效、以及不良反應與遠期的療效具有一定的相關性 。 如果患者在前12周的免疫治療中出現了疾病進展或者超進展 ， 這意味著患者無法從免疫治療中獲益 ， 這類患者總體預后較差 ， 醫生需要調整治療方案 。 而如果在治療初期 ， 出現了嚴重的不良反應 ， 尤其是危及生命的免疫相關的嚴重不良反應 ， 則需要及時給與處理并調整后續的抗腫瘤方案 。
Q
完成K藥兩年治療的患者似乎都有較好的遠期生存預后 ， 這些患者有無共性？
李子明教授：KEYNOTE-042/024/189/010研究的長期OS隨訪結果顯示 ， 完成兩年療程的患者獲得CR和PR的比例都超過80% ，因此完成治療后的1年、2年和/或3年的生存率都很高 。
未來 ， 我們需要研究這部分獲得CR和PR的患者 ， 并找到他們能獲得CR和PR的原因 ， 從而打開肺癌長生存這扇大門 。 這是我們目前或者未來需要做的一個比較重要的工作 ， 也是找到精準免疫治療的道路之一 。 因為如果能預判哪些是免疫治療的非優勢人群 ， 我們就可以盡早選擇其它可以帶來生存獲益的治療方案 。
所以 ， 我覺得KEYNOTE-042/024/189/010所展示的三年、四年或五年晚期肺癌生存率帶來兩個啟示：第一個就是晚期肺癌患者也可能獲得長期生存；第二個就是未來我們可以從這部分通過免疫治療得到長期生存獲益的患者人群中 ， 找到精準預測免疫治療療效的標志物 。
Q
在KEYNOTE-042研究中 ， K藥單藥一線治療PD-L1 TPS表達在1%-49%之間的晚期NSCLC顯示 ， 三年OS率達到20% ， 優于對照組的15% ， 但是還是不如PD-L1 TPS≥50%人群的31% 。 還有哪些潛在的生物標志物可以幫助我們在PD-L1 TPS<50%的人群中進一步篩選出優勢人群？
李子明教授：PD-L1是目前循證醫學證據最多的免疫單藥一線治療晚期NSCLC的療效預測指標 ， 但它并非盡善盡美 。
目前已經有越來越多的證據支持腫瘤突變負荷（TMB）作為一個較好的免疫治療療效和長期生存的預測指標 。 比如 ， 美國紀念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）專家于2019年1月在《自然》（Nature）雜志發表的針對1662名不同晚期癌癥患者隊列數據分析結果發現 ， 除了腦膠質瘤之外 ， 在其它的所有癌種（包括NSCLC、乳腺癌、結直腸癌、食管癌）中 ， 有20%的患者屬于高TMB ， 這部分患者與剩下的80%的患者相比 ， 總體存活率都更高 。 而且 ， 每種癌癥類型的前20％相關的TMB截止值之間存在顯著差異 ， 提示不同腫瘤TMB的療效預測閥值可能不同 。 但是TMB檢測需要大量的腫瘤組織 ， 其方便性和技術可行性是限制其廣泛臨床應用的因素 。

免疫“精”英薈｜免疫治療正步入平臺期，突破需要全新思路（上）
本文插圖



圖：不同瘤種TMB最高的10%患者的OS獲益相比最低的80%人群更優[5]
第三個就是關于一些相關基因突變的位點有可能給我們帶來一些新的數據 ， 比如POLE和POLD1 。 但是目前來還缺乏一個前瞻性的大樣本的臨床研究來論證這一點 。 最后 ， 還有一些細胞因子方面的預測指標 ， 但樣本量比較少 ， 因此缺乏說服力和可信度 。
Q
免疫治療未來是否會更強調精準？
吳一龍教授：探索預測免疫治療療效的生物標志物是當前免疫治療的一個挑戰 ， 也是現階段腫瘤免疫治療領域的一個研究熱點 。 當前已經獲批作為伴隨診斷的生物標志物僅有PD-L1、TMB和MSI-H/dMMR ， 這些標志物的發現與KEYNOTE研究系列的貢獻是分不開的 。 K藥的KEYNOTE系列研究無疑為推動精準免疫治療做出了巨大貢獻 ， 也使K藥臨床實踐更為精準 。 KEYNOTE-024研究針對PD-L1高表達晚期NSCLC人群的五年OS隨訪研究結果 ， 讓我們看到了精準免疫的力量 ， 免疫單藥即可讓近三分之一的晚期NSCLC獲得五年的生存 ， 這是化療時代不可想象的 。
但是腫瘤在時間和空間上的高度異質性 ， 以及不同宿主免疫系統的異質性為精準免疫治療帶來了巨大的挑戰 。 因此 ， 不同于針對驅動基因的靶向治療 ， 免疫治療在相同腫瘤的不同患者之間的療效可以截然不同 。

推薦閱讀