免疫“精”英薈｜免疫治療正步入平臺期，突破需要全新思路（上）
以程序性死亡受體-1（PD-1）免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療已經徹底改變了晚期肺癌的臨床實踐 ， 其中一個最重要的原因就是它能為部分患者帶來超過三年、四年、甚至五年的生存 。 免疫治療是一個“神奇的盒子” ， 雖能綻放出五彩繽紛的焰火 ， 但還是有多數患者無法從中獲益 。 如何才能讓免疫治療上演更持久和璀璨的生存“焰火秀”探尋免疫治療優勢人群以及可獲得長生存人群的更多共同特征 ， 發現更精準的生物標志物可能是方向之一 。
在2021年初舉辦的世界肺癌大會（WCLC）上公布了KEYNOTE-042和KEYNOTE-189等KEYNOTE研究系列的長期OS隨訪數據結果[1-3] ， 再次呈現了一場PD-1免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗（國內俗稱“K藥”）帶來晚期非小細胞肺癌（NSCLC）長生存的“盛宴” 。
匯總這些研究結果是否能找到晚期肺癌長生存的線索？這些通過K藥治療獲得長生存的患者是否具有共同的特征？通過“事后諸葛亮”找到的這些線索是否有助于指導未來的臨床實踐？
近日 ， 2020年WCLC大會的主席、中國肺癌領域的領軍人物——廣東省人民醫院終身主任吳一龍教授 ， 以及交通大學上海胸科醫院李子明教授、四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科田攀文教授就以上問題發表了見解 。
【免疫“精”英薈｜免疫治療正步入平臺期，突破需要全新思路（上）】
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Q
KEYNOTE的肺癌研究系列往往定期更新OS隨訪數據 ， 這是有其必要性的嗎？
吳一龍教授：免疫治療的神奇之處在于它能讓部分患者獲得長期生存 ， 它的典型表現就是在總生存曲線上隨時間延長而顯示的平緩“拖尾” ， 反映了其帶來的三年、五年甚至更長的生存率 。 在肺癌的化療和靶向治療時代 ， 尤其是化療時代這是很少見到的 ， 因為幾乎沒有患者可以通過化學治療方法獲得長期的生存 。
所以在化療和靶向治療時代 ， 我們往往只能以中位的無進展生存期（PFS）以及中位總生存期（OS）作為療效的判斷指標 。 但是在免疫治療時代 ， KEYNOTE研究系列顯示 ， 我們還可以看到患者的長期生存 ， 因而有可能去定期更新OS隨訪數據 ， 而三年或五年生存數據相比中位OS是更準確反映免疫治療療效的指標 ， 所以我們也很有必要去定期觀察OS隨訪數據 。
Q
KEYNOTE研究系列的長期OS隨訪數據結果顯示 ， 能完成兩年K藥療程的晚期NSCLC患者獲得長生存的概率高 ， 而這些患者多為根據RECIST（v1.1）標準而評估的完全緩解（CR）或部分緩解（PR） ， 這是否意味著獲得ORR的患者相比SD（腫瘤穩定）和PD（腫瘤進展）患者更有可能獲得長生存？
田攀文教授：的確是這樣 。 從KEYNOTE系列研究我們不難發現 ， 無論是K藥聯合化療一線治療 ， 還是K藥單藥一線治療 ， 或單藥二線治療晚期NSCLC ， 完成兩年K藥療程患者的后期生存率都很高,而這些患者多為根據影像學評估獲得CR和PR的患者 。
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圖：KEYNOTE研究系列長期隨訪數據匯總[1-3,5]
2020年IASLC北美洲肺癌大會（NACLC 2020）公布了KEYNOTE-189研究的一項更新數據 ， 聚焦腫瘤退縮大小和患者遠期生存或者死亡風險的關系 。 結果顯示 ， 靶病灶退縮越多 ， 降低死亡的風險也越多 ， 遠期生存預后越好 。 比如 ， 靶病灶退縮30%的患者 ， 對比那些沒有退縮的患者 ， 降低70%的死亡風險 。 靶病灶退縮90%的患者 ， 降低82%的死亡風險 。
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圖：KEYNOTE-189分析：應答深度與生存預后的關聯分析[4]
真實世界研究也得出了類似結論 。 2019年發表的一項回顧性免疫治療研究分析了多種患者基線特征和臨床因素與長生存的關系 ， 包括年齡、性別、PS評分 ， 是否使用激素等；另外一個非常關鍵的指標就是早期的應答 ， 即CR、PR或者是SD、PD 。 通過多因素的回歸分析發現 ， 決定患者遠期預后的重要獨立危險因素就是早期應答 。 所以無論是從前瞻性注冊臨床研究（RCT）還是回顧性的真實世界研究都支持早期CR和PR與患者的遠期生存預后具有密切相關性 。
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