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多西他賽 vs. 紫杉醇，化療密集方案為何只有紫杉醇？



紫杉類藥物是一種臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物 ， 通過抑制微管蛋白解聚發揮抗腫瘤活性 ， 對多種實體瘤具有良好的療效 。
在臨床實踐中 ， 臨床醫生通過改變給藥模式、藥物組合方式或劑量等 ， 探索紫杉類藥物最佳臨床治療方案 ， 其中最為顯著的成果即為劑量密集化療 。
然而 ， 同樣作為紫杉家族藥物 ， 為何臨床上化療密集方案只有紫杉醇 ， 沒有多西他賽 ， 是值得臨床醫師思考 。
注：劑量密集化療是指相對于傳統的每 3 周 1 次的最大耐受劑量（maximum tolerated dose ， MTD）化療 ， 采用 MTD 或較小劑量但給藥間隔時間縮短的化療 。 具體關于劑量密集化療參見往期文章：紫杉醇密集化療方案 ， 何時用？怎么用？95% 的醫生答不全！
1藥理特性差異
臨床上紫杉家族藥物包括三種紫杉醇類藥物（溶劑型紫杉醇、脂質體紫杉醇、白蛋白包裹的紫杉醇）和多西他賽 。 雖然臨床使用的劑型不同 ， 三種紫杉醇類藥物作用腫瘤細胞的物質均為游離的紫杉醇 。
因此 ， 紫杉家族的四種藥物在體內發揮抑瘤活性的藥物分子只有兩種——紫杉醇和多西他賽（表 1） 。
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紫杉醇是從紅豆杉樹皮中直接提取出的具有抗腫瘤活性的物質 ， 多西他賽則是從歐洲紅豆杉中提取單體 10-去乙酰化漿果赤霉素后半合成的親水性更好的抗腫瘤藥物 。
三種紫杉醇類藥物由于劑型不同 ， 導致進入組織的速率不同 ， 即分布相存在差異 。
2臨床用藥差異
多西他賽與紫杉醇的作用機制均是與微管蛋白結合、促進微管穩定并導致 G2/M 細胞周期停滯 。 一項體外研究發現 ， 在相同濃度下 ， 多西他賽與紫杉醇會競爭相同的結合位點 ， 但多西他賽與微管蛋白的親和力較紫杉醇更強 ， 抑制微管活性約為紫杉醇的 2 倍 。
從結構來看 ， 多西他賽有兩個基團不同 ， 正因這兩個基團的親水性更好 ， 增加了在水中的溶解度 。 正因上述這些差異 ， 多西他賽的抑瘤活性高于紫杉醇 。
根據 4 種產品的常用劑量 ， 以三周方案和 4 個周期計算（以1.5m2計） ， 在相同治療周期內 ， 多西他賽的累積給藥劑量僅為溶劑型紫杉醇的 40%（表 2） 。
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3藥代動力學差異

三種紫杉醇類藥物在人體內的分布、消除期間劑量大于 MTD 時容易出現非線性藥代動力學行為 ， 因而臨床推薦劑量低于人體 MTD ， 而每周給藥可以降低非線性藥代的風險 ， 增加劑量強度 ， 另外紫杉醇在細胞內的滯留時間短 ， 每周（密集型）給藥也可增加其抗腫瘤活性 。
多西他賽在 MTD 的劑量范圍內為線性藥代動力學 ， 臨床推薦劑量為 MTD 劑量 ， 且其與組織的親和力強、在細胞的滯留時間長 ， 單周方案相對于三周方案在改善藥代動力學行為和增加藥效強度方面的作用并不顯著 ， 因此三周方案對于多西他賽的用藥更方便、更安全 。
因此 ， 臨床上劑量密集化療多選用紫杉醇 。
但是 ， 實際應用中在保證治療療效的前提下 ， 藥物相關不良反應也是需要考慮的 。
劑量密集化療使用紫杉醇 80～90 mg/m2/q1w 時骨髓抑制較輕 ， 而 175 mg/m2/q2w 時骨髓抑制重 。 神經毒性反應作為不良反應之一具有劑量蓄積性 ， 也是紫杉醇限制藥用劑量的主要原因 。
策劃：GoEun題圖：站酷海洛文中圖片由作者提供
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【多西他賽 vs. 紫杉醇，化療密集方案為何只有紫杉醇？】參考文獻：1. 中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專業委員會. 中國紫杉類藥物劑量密集化療方案臨床應用專家共識 ［J］. 中國癌癥雜志, 2019, 29 (11): 910-920.2. 王世卿．紫杉醇類化合物抗腫瘤作用機制研究 ［J］． 淮海醫藥 ， 2008 ， 26(4):375 －376．3. 姜潔.《婦科惡性腫瘤紫杉類藥物臨床應用專家共識》解讀 [J]. 實用婦產科雜志, 2020, v.36(02):37-40.4. NORTON L. A Gompertzian model of human breast cancer growth［J］. Cancer Res, 1988, 48(24 Pt 1): 7067-7071.5. NORTON L. Evolving concepts in the systemic drug therapy of breast cancer［J］. Semin Oncol, 1997, 24(4 Suppl 10): S10-3-S10-10.

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