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劍指實體瘤，CAR-M療法完成全球首例患者給藥，欲成為細胞療法下一個風口？


劍指實體瘤，CAR-M療法完成全球首例患者給藥，欲成為細胞療法下一個風口？
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CAR-M（chimeric antigen receptor macrophage ， 嵌合抗原受體 - 巨噬細胞）治療迎來重大進展 。
美東時間 3 月 18 日 ， 美國生物技術初創 Carisma Therapeutics（以下簡稱為 ， Carisma）宣布完成 CAR-M 療法首例受試者給藥 ， 這是一款靶向 HER2 實體瘤的 CAR-M 細胞療法 ——CT-0508 。

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Carisma 官方宣稱 ， 這是全球首次將經工程化改造巨噬細胞應用于臨床研究中 ， 基于此 ， 這項臨床試驗也成為了基于基因的療法發展中的關鍵里程碑 。
“CT-0508 臨床前研究顯示 ， CAR-Ms 可進入實體瘤中 ， 并在腫瘤環境中生存 ， 特別是在特異性吞噬表達抗原的癌細胞中 ， 并觸發持久的適應性免疫反應 。 這是人類首次探索這種技術 ， 我們很高興從該試驗中收集重要數據 ， 這將有助于驗證我們的平臺能否具有開發出新療法的潛力 。 ”Carisma聯合創始人兼總裁 Saar Gill 說 。
脫胎于賓夕法尼亞大學 ， CAR-T 療法先驅坐陣
Carisma 這樣描述所做的事情 —— 我們在開發一種 “顛覆性” 的免疫療法 —— 專注開發 CAR-M 治療實體瘤 。
這家公司由 CAR-M 技術共同發明人 Michael Klichinsky 聯合成立 。 Carisma 開發細胞療法的底層技術則來源于 Michael 在賓夕法尼亞大學的研究 。
賓夕法尼亞大學期間讀博期間 ， Michael 在導師 Saar Gill 和 Carl June 共同指導下開發了 CAR-M 療法 。

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圖 | Carisma 領導團隊（來源：Carisma 公司）
基于 Michael 的研究 ， Saar Gill 和 Michael 決定成立一家公司實現轉化 ——Carisma ， 該公司在賓夕法尼亞大學獲得了孵化基金然后正式開始運營 。 隨后 ， CAR-T 細胞療法的先驅級科學家 Carl June 也加入其科學顧問委員會 。
Crunchbase 數據顯示 ， 成立至今 ， Carisma 共完成了多輪融資 ， 其中制藥大廠艾伯維旗下戰略投資部門連續 3 輪加注 。

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2020 年 3 月 ， Michael 等在Natural Biotechnology上發表 CAR-M 論文 ， 并在小鼠模型中證明了這些 CAR-M 能夠在實驗室人類樣本以及小鼠模型中殺死腫瘤 ， 這表明 CAR-M 療法可能具有克服利用其它細胞療法治療實體瘤時所存在挑戰的潛力 ， 包括腫瘤部位、免疫抑制性腫瘤微環境、腫瘤相關抗原的異質表達 。

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（來源：Natural Biotechnology）
Carisma 的 CAR-M 細胞發現和開發工作集中在其專有的 CAR-M 平臺上 ， 據介紹 ， 該平臺首次實現了將抗原識別與巨噬細胞的效應子功能相結合 。
該公司指出 ， 其開發出的的 CAR-M 治療實體瘤的關鍵在于 —— 招募并進入實體瘤微環境中；在惡性實體瘤環境中維持存活；在免疫抑制因子環境下維持抗腫瘤表型 ， 既可以直接選擇性殺傷癌細胞 ， 又可以將腫瘤抗原呈遞給T細胞 ， 激活適應性免疫反應殺傷癌細胞 。

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圖 | CAR-M 細胞療法（來源：Carisma 官網）
與 CAR-T 相類似 ， Carisma 從癌癥患者身上提取巨噬細胞 ， 通過工程化改造 ， 給巨噬細胞安裝上能夠特異性識別腫瘤抗原的導航系統 ——CAR 。 在小鼠模型中 ， 該公司制造的 CAR-M 能夠調節腫瘤微環境 ， 并產生表位擴展 ， 這不僅解決了腫瘤微環境免疫抑制 ， 同時又避免了腫瘤免疫逃避 。
Carisma 首選適應癥是實體瘤 ， 并開發多種實體瘤管線 ， 進展最快的是針對過表達 HER-2 的實體瘤管線 ， 現已經進入了臨床 I 期階段 。 另外 ， 兩條實體瘤管線處于臨床前發現階段 。

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圖|在研管線（來源：Carisma官網）
在 I 期臨床試驗中 ， 研究人員主要評估 CT-0508 的安全性和耐受性 。 該試驗將受試者分為兩組 ， 兩組受試者都接受足量自體 CAR-M 療法治療 。 第 1 組受試者靜脈輸入體內的 CAR-M 劑量將會遞增 ， 第 1 天靜脈注射最多 5 億個細胞 ， 第 3 天注射最多 15 億細胞 ， 第 5 天注射最多 30 億個細胞 。 證明安全性后 ， 第 2 組受試者將在第 1 天一次性靜脈注入 50 億個細胞 。

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