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一例不同尋常的誤診，揭露了國內臨床領域的一項空白


*本文所涉及專業(yè)部分 ， 僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考
最近遇到的一個特殊病例 ， 恰好體現(xiàn)了一個臨床領域的空白所帶來的問題 。
本人在美國NIH接受風濕科專科培訓 ， 有幸學習到一些大部分臨床醫(yī)生平時接觸不多的遺傳專科知識 。 個人體會 ， 中國目前最為空白的一個臨床科室 ， 不是康復科、不是“姑息醫(yī)學科”（Palliative Care） ， 而是醫(yī)學遺傳科（Medical Genetics） ， 通過解讀患者的基因檢測結果 ， 診斷疾病的臨床科室 。
最近遇到的一個特殊病例 ， 恰好體現(xiàn)了一個臨床領域的空白所帶來的問題 。
國內一個六個月的寶寶 ， 出現(xiàn)不明原因的中性粒細胞減少 ， 減少程度并不嚴重 ， 也沒有出現(xiàn)反復或嚴重的感染 ， 且沒有其他癥狀或檢查異常 。 當?shù)蒯t(yī)生做了詳細的檢查 ， 包括“全外顯子測序” ， 結果顯示 ， 患者有一個CASP10的基因變異 ， 這個孩子的CASP10有4個外顯子全部丟失 ， 預計所產(chǎn)生的蛋白質會沒有功能 。

一例不同尋常的誤診，揭露了國內臨床領域的一項空白
本文插圖



基因檢測報告截圖
已知CASP10變異可以導致一種叫做“自身免疫性淋巴細胞增生綜合征”（autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS）的疾病 ， 該病屬于常染色體顯性遺傳病 ， 機制是淋巴細胞凋亡受阻 ， 導致異常的淋巴細胞增生 ， 從而導致自身免疫和淋巴增生表現(xiàn) ， 包括中性粒細胞減少等 。 而已知CASP10是促進細胞凋亡的基因 ， CASP10的致病變異可以讓細胞凋亡過程受阻 ， 導致ALPS這個疾病 ， 而且還是常染色體顯性遺傳（即一個致病變異即可發(fā)病） 。
這個孩子的CASP10基因4個外顯子全部丟失 ， 預計基因功能會完全喪失 ， 診斷ALPS似乎是順理成章的事情 。 這也是基因檢測報告的意見（“致病性變異”） ， 國內的大醫(yī)院醫(yī)生也是這樣認為 。
但是 ， 這里卻有兩點不對勁 。 一方面 ， 文獻搜索CASP10這四個外顯子缺失 ， 發(fā)現(xiàn)日本報道了一個家庭 ， 父親和兩個孩子三口都有這四個外顯子缺失 ， 卻沒有一人患上ALPS ， 而只有一個孩子得了關節(jié)炎 ， 里面集合了20萬人的基因組數(shù)據(jù)信息 ， 并且根據(jù)這些信息做了很多有意義的分析 。
在gnomAD數(shù)據(jù)庫上 ， 我發(fā)現(xiàn)CASP10這個基因 ， 人群中有較高比例的人有著預測可以導致功能完全喪失（移碼變異frameshift mutation ， 變異結果是終止密碼子nonsense mutaion ， 外顯子和內含子相連的剪切位點的變異splice site mutation ， 或者這種大片段的外顯子丟失）的變異 ， 遠遠高于ALPS這個罕見病的發(fā)病率 。 同時CASP10這個基因的pLI（probability of being loss-of-function intolerant）評分是0 。
意思是說 ， 一個人有兩條染色體 ， 每條常染色體上有分別來自父母的一套相同的基因 ， 這上面如果某個基因即使完全失去功能 ， 只要另外一個沒問題 ， 對個體健康就不會有影響 。 也就是說CASP10這個基因 ， 人群中本來就有不少人（兩個基因之一）是完全沒有功能的 ， 而這些人完全健康 。
所以問題來了 ，CASP10的致病變異是怎么導致ALPS的 ， 為啥這個病還是常染色體顯性遺傳病？繼續(xù)深入的查了一下文獻 ， 原來CASP10的致病變異導致ALPS的機制是dominant negative effect（“顯性負效應”） ， 而不是haploinsufficiency（“單倍不足”） 。 Haploinsufficiency的意思是說 ， 當一個人來自兩個染色體的兩個相同基因中 ， 如果有一個功能完全喪失的話 ， 只有另外一個是不夠用的 ， 會導致疾病 。
上面通過人群基因數(shù)據(jù)的推導也顯示 ， CASP10致病基因導致ALPS并非這種情況 。 Dominant negative effect是指該基因某個重要功能位點發(fā)生變異 ， 導致基因產(chǎn)物雖然可以翻譯出蛋白質 ， 但是該蛋白由于特定關鍵功能的異常 ， 干擾了（另外一個染色體上）正常基因表達的正常蛋白的功能 。 比如ALPS就是CASP10的某致病變異所表達的結構異常的Caspase 10 ， 可以和其下游分子結合但是不發(fā)生功能 ， 這種結合狀態(tài)卻能顯著干擾（另外一條染色體上表達的）正常的Caspase 10的功能 。
也就是說 ， CASP10這個基因 ， 如果其中一條染色體上該基因的功能完全喪失 ， 是不會導致疾病的；反而是如果其中一條染色體上該基因的功能部分喪失 ， 而且喪失的是某一特定的關鍵功能 ， 則會導致疾病 。
有人也許會好奇 ， 如果CASP10基因兩個染色體上的功能都全部喪失會怎么樣？雖然目前并沒有這樣的病例報道 ， 但考慮該基因對關鍵生理過程的重要調節(jié)意義 ， 我猜測生命會無法存活 ， 直接在胚胎階段就自然流產(chǎn)了吧 。

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