生命科學(xué)前沿|Nat. Comm.|寨卡病毒致病機制的謎底揭曉

在2015年和2016年，寨卡病毒（蚊媒病毒/蟲媒病毒）爆發(fā)并迅速在北美洲，中美洲和南美洲蔓延。蚊子攜帶病毒并在叮咬人類時傳播，孕婦特別容易感染。且該病毒可傳播至胎兒并感染神經(jīng)細胞，從而導(dǎo)致先天性異常和新生兒發(fā)育延遲。但寨卡病毒是如何在神經(jīng)發(fā)育細胞中引起疾病的仍然是個謎。
2020年7月21日， Nature Communication發(fā)表了由美國俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）、西北太平洋國家實驗室（PNNL）、國家警察局國家安全局處、美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院、加拿大薩斯卡通薩斯喀徹溫大學(xué)和瑞士蘇黎世大學(xué)共同完成的寨卡病毒致病機制脂質(zhì)組學(xué)研究分析。該研究發(fā)現(xiàn)脂肪相關(guān)/基質(zhì)分子（fat-based molecular）鞘脂對寨卡病毒在人細胞中的復(fù)制至關(guān)重要
研究人員在學(xué)習(xí)寨卡病毒感染如何改變細胞的分子組成過程中，著重觀察脂質(zhì)組分，因為它們是構(gòu)成細胞膜的各種分子的集合。有些病毒無法復(fù)制所需的所有脂質(zhì) ，因此它們也從宿主細胞中收集脂質(zhì) 。
研究重點
首先，科研人員發(fā)現(xiàn) ，寨卡病毒在人細胞中感染需要一些基于脂肪的分子，這可能說明了該病毒為何主要感染腦組織，特別是為胎兒或新生兒感染提供線索。脂質(zhì)是“油性”分子，是許多細胞結(jié)構(gòu)（包括細胞膜）的重要組成部分。
基于此，美國能源部太平洋西北國家實驗室的研究人員聯(lián)合俄勒岡州健康與科學(xué)大學(xué)（OHSU）的同事們確定了鞘脂對寨卡病毒在人細胞中的復(fù)制至關(guān)重要（ZIKV會顯著改變宿主脂質(zhì)的組成，其中最顯著的變化是鞘脂亞類）。
其次，通過全面的脂質(zhì)組學(xué)研究，科研人員繪制了ZIKV感染期間脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)圖。 ZIKV NS4B蛋白的異位表達導(dǎo)致相似的變化，表明NS4B在調(diào)節(jié)鞘脂途徑中的作用。包括人類神經(jīng)祖細胞在內(nèi)的各種細胞類型中鞘脂生物合成的中斷均會阻止ZIKV感染。另外，研究人員也發(fā)現(xiàn)鞘脂神經(jīng)酰胺重新分布到ZIKV復(fù)制位點，并且通過多種途徑增加神經(jīng)酰胺水平使細胞對ZIKV感染敏感。因此，科學(xué)家們確定了在ZIKV復(fù)制中具有關(guān)鍵作用的鞘脂代謝網(wǎng)絡(luò) ，并表明神經(jīng)酰胺通量是ZIKV感染的關(guān)鍵介質(zhì) 。
眾所周知，黃病毒基因組編碼三個結(jié)構(gòu)蛋白（衣殼[C] ，包膜[E]和膜[prM]）和七個非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1 ， NS2A ， NS2B ， NS3 ， NS4A ， NS4B和NS5）。結(jié)構(gòu)蛋白執(zhí)行病毒生命周期的進入和膜融合步驟，而非結(jié)構(gòu)蛋白則協(xié)同改造內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜以形成復(fù)制位點并合成病毒RNA 。
那么，細胞鞘脂的耗竭是否會抑制ZIKV傳播呢？實驗人員通過使用小分子抑制劑myriocin和fumonisin B1（FB1）來阻斷絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶SPT和神經(jīng)酰胺合酶CerS的活性，以確定ZIKV是否可以在不存在鞘脂的情況下復(fù)制。通過使用絲氨酸脈沖追蹤實驗證實了鞘脂合成的抑制作用，且病毒在此抑制條件下無法進行充分的復(fù)制（感染后24 h釋放到培養(yǎng)上清液中的感染性病毒顆粒減少了30倍，差異在72 h后增加到100倍以上），這從側(cè)面驗證了科研人員的猜想--細胞鞘脂的耗竭阻斷了ZIKV在人和非人靈長類動物細胞中的繁殖。
最后，研究人員發(fā)現(xiàn) ，復(fù)制工廠中新的ZIKV RNA和蛋白質(zhì)生產(chǎn)中的缺陷，而不是組裝或成熟，是導(dǎo)致鞘脂減少后病毒脫落減少的主要原因，也就是說，鞘脂的減少直接導(dǎo)致病毒RNA和蛋白質(zhì)合成的減少，進而影響了病毒的合成或復(fù)制，其下游的組裝及脫落都將受到影響。

本文插圖

【生命科學(xué)前沿|Nat. Comm.|寨卡病毒致病機制的謎底揭曉】基于以上研究，科研人員指出，針對目前尚無Zika病毒的治療方法或疫苗的現(xiàn)狀，調(diào)節(jié)這些脂質(zhì)分子可能成為開發(fā)寨卡病毒感染潛在藥物的靶標(biāo) 。

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