免疫療法“將病人從鬼門關(guān)上拉回來(lái)”
隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出 , 免疫治療在腫瘤治療中的作用及與腫瘤基因突變之間聯(lián)系的研究得到越來(lái)越多的關(guān)注 。不久前在ASCO2015大放異彩的PD-1藥物讓業(yè)界將目光再次聚焦在免疫治療上 , 南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心李愛(ài)明主任表示 , 增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞能力的新型藥物有可能是近年來(lái)最大的醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一 , 它能將病人從鬼門關(guān)上拉回來(lái) , 延長(zhǎng)數(shù)年的壽命 , “它是人類攻克癌癥的最為可行的辦法 。”

文章插圖
免疫療法“將病人從鬼門關(guān)上拉回來(lái)”
腫瘤生長(zhǎng)的基礎(chǔ)--免疫功能缺陷
研究證實(shí) , 腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子 , 導(dǎo)致免疫細(xì)胞識(shí)別或殺傷腫瘤細(xì)胞能力低下是腫瘤形成的重要原因 , 而免疫療法的目的就是提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對(duì)效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性、激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答 , 并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi) , 協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng) 。
李愛(ài)明介紹 , 從1980年開(kāi)始提出細(xì)胞因子、LAK細(xì)胞 , 到1990年的CIK細(xì)胞 , 再到2010年CAR-T細(xì)胞、gamma;delta;T細(xì)胞、腫瘤疫苗 , 免疫治療一直是腫瘤研究的重要方向 。
目前腫瘤免疫療法有哪幾種?
根據(jù)不同機(jī)理療法應(yīng)用的時(shí)間先后排序 , 主要包括非特異性免疫刺激、免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗、過(guò)繼細(xì)胞回輸、單克隆T細(xì)胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等 。在“第九屆lsquo;CSCO-南方'腫瘤生物治療與分子靶向治療論壇暨第十四屆全國(guó)腫瘤綜合診療新進(jìn)展研討會(huì)”上 , 李愛(ài)明為聽(tīng)眾介紹了其中的三種 。
非特異性免疫刺激:
此類療法的機(jī)理是通過(guò)刺激T細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞來(lái)加強(qiáng)抗原呈遞過(guò)程 , 此外抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞也能夠增強(qiáng)T細(xì)胞活性 。此類療法70年代興起但由于治療時(shí)間長(zhǎng)、毒性和治療腫瘤范圍限制導(dǎo)致應(yīng)用受限 。
通過(guò)刺激T細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括:白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素alpha;(IFNalpha;)應(yīng)用于黑色素瘤和腎癌 。
通過(guò)刺激抗原呈遞細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括:Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細(xì)胞癌 , 卡介苗(細(xì)菌制劑)用于膀胱癌局部灌注 。
通過(guò)抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括:結(jié)合免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞IL-2受體alpha;鏈的CD25單抗 。免疫抑制劑達(dá)利珠單抗Daclizumab(羅氏 , 2007) , 地尼白介素-2(Eisai , 2008)用于治療皮膚性T細(xì)胞白血病及卵巢癌 , 環(huán)磷酰胺治療腫瘤及自身免疫疾病 。
免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗:
20世紀(jì)末隨著對(duì)抗原呈遞過(guò)程研究的深入 , 研究表明主動(dòng)免疫治療是激活自身的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞來(lái)識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞 , T細(xì)胞的激活需要兩個(gè)信號(hào):一種是細(xì)胞因子受體途徑;一種是TCR途徑調(diào)控T細(xì)胞活化 , 此外為保證T細(xì)胞不被過(guò)度刺激 , 還有調(diào)節(jié)T細(xì)胞不被過(guò)度刺激的共刺激分子 , 主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路 , 這種抑制性的通路也會(huì)被腫瘤劫持用來(lái)對(duì)抗免疫系統(tǒng) 。通過(guò)結(jié)合正向共刺激因子的激動(dòng)劑 , 或結(jié)合負(fù)向共刺激因子的抑制劑都可以達(dá)到提高對(duì)腫瘤的免疫殺傷作用 。
已經(jīng)上市的有負(fù)向共刺激因子抑制劑CTLA4單抗Ipilimumab(BMS , 2011) , Ⅲ期臨床表明25%的惡性黑色素瘤患者生存期超過(guò)2年 , 成為黑色素瘤治療領(lǐng)域重大突破 。
PD1/PDL1單抗比CTLA4單抗有更強(qiáng)的抗腫瘤作用 。
過(guò)繼細(xì)胞回輸:
過(guò)繼細(xì)胞療法(ACT)主要包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法(TIL)、T細(xì)胞受體療法(TCR)和嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法(CAR) 。其中TCR和CAR分別通過(guò)識(shí)別抗原-MHC復(fù)合物和抗原能夠特異性殺傷各類腫瘤細(xì)胞 。
【免疫療法“將病人從鬼門關(guān)上拉回來(lái)”】 值得注意的是 , 嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法(CAR-T) , 從發(fā)表的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)來(lái)看 , 有些CAR-T療法完全緩解率高達(dá)60% , 并且都是其他治療無(wú)效的患者 。
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