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專家解讀 | 2021年ASCO晚期尿路上皮癌治療研究進展( 二 )


二、 晚期尿路上皮癌抗體偶聯(lián)藥物治療進展
抗體偶聯(lián)藥物是近年晚期尿路上皮癌藥物治療領(lǐng)域的突破 ， 美國FDA先后批準(zhǔn)了EV與SG用于既往鉑類與免疫檢查點抑制劑免疫治療失敗后轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療 ， 本次會議這方面仍然是熱點 。
1. 抗體偶聯(lián)藥物單藥治療
本屆ASCO大會公布了EV201研究隊列2最新更新的療效數(shù)據(jù) ， 該研究為EV用于鉑類不能耐受人群既往免疫治療失敗后的二線治療 。 2021年ASCO-GU會議已經(jīng)公布了初步結(jié)果 ， 此次ASCO會議公布了最新隨訪數(shù)據(jù) 。 結(jié)果顯示ORR為51% ， 中位DOR達13.8個月 ， 中位PFS和OS分別為6.7個月（95%CI: 5.0-8.3）和16.1個月（95%CI: 11.3-24.1） ， 與今年ASCO-GU大會報道相一致 。
此外 ， 本次大會還公布了RC48-C009研究的結(jié)果 。 由我國榮昌生物自主研發(fā)的抗HER2的抗體偶聯(lián)藥物RC48-ADC（維迪西妥單抗）既往在2019 ASCO大會已報道過在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期尿路上皮癌中的出色療效 。 RC48-C009研究入組既往常規(guī)化療藥物治療后均進展、且HER2陽性（ICH3+或2+）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者 ， 由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授以及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院周愛萍教授共同牽頭開展全國多中心II期臨床研究 。 與既往的RC48-C005研究相比 ， 本研究的入組更為嚴(yán)格 ， 要求入組為全部接受過目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者 。 64例患者中既往接受≥2線系統(tǒng)治療的患者比例達85.9% ， 接受RC48-ADC治療的ORR為50.0% ， DCR為76.6% ， 中位PFS為5.1個月 ， 中位DOR為8.3個月 ， 大部分為三線治療情況下患者的中位OS達到14.2個月 。 各亞組均有明顯獲益 ， 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率僅為6.3% 。
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2. 抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療
EV103是一項在鉑類不能耐受人群中一線應(yīng)用EV聯(lián)合帕博利珠單抗單抗的1b期研究 。 在去年ASCO大會報道了顯著的療效 ， 本次ASCO大會更新了隨訪24.9個月的研究結(jié)果 。 45例入組患者中最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為外周感覺神經(jīng)病變（56% ， 4%≥G3）、乏力（51% ， 11%≥G3）以及脫發(fā)（49%） ， 嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為15.6% ， 11例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停止治療（24.4%） ， 1例治療相關(guān)死亡的病因為多器官功能衰竭 。 確認(rèn)的ORR為73.3% ， 其中CR率為17.8% ， DCR為93.3%；肝轉(zhuǎn)移患者ORR為57.1% ， 中位DOR為25.6個月 ， 中位PFS為12.3個月 ， 中位OS尚未達到 ， 2年OS率為56.3% 。 該治療組合因為出色的療效數(shù)據(jù)獲得美國FDA突破性療法認(rèn)證 ， 探索EV聯(lián)合帕博利珠單抗對照標(biāo)準(zhǔn)化療的一線全人群EV302研究正在進行中 。

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RC48-C014研究為一項探索RC48-ADC聯(lián)合PD-1單抗在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中療效和安全性的Ib/II期臨床研究 ， 此次ASCO會議首次報告了初步療效 。 該研究入組既往治療失敗或不愿意接受鉑類化療的一線治療人群 ， 包含HER2低表達患者 ， 且不論PD-L1表達狀態(tài) 。 在至少進行一次有效性評估的17例患者中 ， 16例患者達到客觀緩解（94.1% ， 95%CI：71.31% ， 99.85%） ， 3例患者達到CR ， 13例患者達到PR；其中既往未接受過任何治療的10例患者全部獲得CR或PR ， ORR達到100%；在另外7例既往接受過鉑類治療進展的患者中 ， 6例達到CR或PR ， ORR達到85.7% ， 同樣展示出優(yōu)異療效 。 總體不良反應(yīng)相對可控 ， 3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率為31.6% ， 包括乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等 ， 目前該臨床研究仍在繼續(xù)開展中 。
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三、晚期尿路上皮癌的靶向治療進展
1. ATR抑制劑
Berzosertib是一種毛細(xì)血管擴張性共濟失調(diào)和Rad3相關(guān)蛋白（ATR）抑制劑 。 吉西他濱和順鉑的作用機制是誘導(dǎo)DNA損傷 ， 而ATR干擾DNA修復(fù) 。 在臨床前研究中觀察到兩者聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗腫瘤作用 ， 并且在高級別漿液性卵巢癌、小細(xì)胞肺癌中已報道過療效 。 本次ASCO大會報告一項berzosertib聯(lián)合GC方案與單純GC方案對照用于晚期尿路上皮癌一線治療的II期臨床研究 。 結(jié)果顯示兩組PFS接近 ， 均為8.0個月 ， 但聯(lián)合組反應(yīng)率（RR ， 54% vs 63%）、OS（14.4 vs 19.8個月）對比標(biāo)準(zhǔn)治療組更差 。 研究提示 ， GC方案化療聯(lián)合ATR抑制劑berzosertib未能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)GC化療 。
2. FGFR抑制劑
FORT-2研究是一項應(yīng)用rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療順鉑不耐受、FGFR1/3 mRNA過表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的Ib/II期研究 。 去年ASCO大會報道了最大耐受劑量（MTD）為rogaratinib 600mg Bid聯(lián)合阿替利珠單抗1200mg ， 此次大會更新了該劑量組的療效數(shù)據(jù)和安全信息 。 24例可評價療效的患者ORR為 58% ， DCR 為83% ， 其中13%患者達到CR；在PD-L1陰性或低表達且FGFR3無突變的16例患者中 ， ORR仍有56% 。 最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（65%）、高磷血癥（58%）、乏力（42%）、泌尿系感染（38%）、轉(zhuǎn)氨酶升高和厭食（31%）等 ， 23%患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停藥 ， 與rogaratinib相關(guān)的不良反應(yīng)為高磷血癥（58%）和視網(wǎng)膜色素層脫離（4%） 。 該研究為合并FGFR基因改變的患者提供了新的治療策略 ， 并且提出了以mRNA作為篩選治療人群的新方式 。

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