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祝賀！全球第二款、國產(chǎn)第一款氘代藥物上市！


【祝賀！全球第二款、國產(chǎn)第一款氘代藥物上市！】6月9日 ， 中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)今日公示 ， 由澤璟制藥研發(fā)的1類創(chuàng)新藥甲苯磺酸多納非尼片（商品名為：澤普生）正式獲批 ， 用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者 。 甲苯磺酸多納非尼片是中國首個(gè)開展一線治療晚期肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)的國產(chǎn)靶向新藥 。

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▲來源：NMPA
2020年5月 ， 澤璟制藥提交了甲苯磺酸多納非尼的新藥上市申請(qǐng) ， 并于同年10月被納入優(yōu)先審評(píng) 。 2021年6月9日獲批 。 此次在中國獲批上市是基于關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)（ZGDH3試驗(yàn)）的研究結(jié)果 ， 與全球首個(gè)批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌一線治療用藥索拉非尼對(duì)比 ， 多納非尼組的中位總生存期（mOS）較索拉非尼組有顯著延長（12.1個(gè)月vs10.3個(gè)月） ， 在大多數(shù)預(yù)設(shè)的亞組中 ， 多納非尼也展現(xiàn)出生存獲益優(yōu)于索拉非尼的趨勢 ， 特別是在無門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移的患者中 ， 多納非尼組和索拉非尼組的中位OS分別為21.7個(gè)月和15.6個(gè)月 。 相比于索拉非尼 ， 多納非尼顯示出更好的耐受性 。 在≥3級(jí)不良事件、≥3級(jí)藥物不良反應(yīng)和導(dǎo)致暫停用藥及減量的藥物不良反應(yīng)等指標(biāo)上 ， 多納非尼組的發(fā)生率均顯著低于索拉非尼組 。

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▲來源：澤璟制藥官網(wǎng)
多納非尼是澤璟制藥自主研發(fā)的口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物 ， 可通過多條通路達(dá)到抑制腫瘤血管生成或抑制腫瘤增殖的作用 ， 并可通過改善腫瘤微環(huán)境 ， 降低對(duì)抗PD-1 或抗PD-L1抗體的耐藥性 ， 從而產(chǎn)生對(duì)腫瘤治療的協(xié)同作用 ， 增強(qiáng)療效 。 目前布局了肝癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、復(fù)發(fā)性急性髓系白血病、肝癌輔助治療等多項(xiàng)適應(yīng)癥的發(fā)病情況 。

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▲多納非尼作用機(jī)制來源：澤璟制藥招股說明書

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▲多納非尼臨床研究布局（上市狀態(tài)未更新） ， 來源：澤璟制藥2020年報(bào)
已完成的前期多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明 ， 多納非尼對(duì)晚期肝癌、晚期結(jié)直腸癌、晚期腎癌、晚期鼻咽癌、局部晚期/轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌和急性髓系細(xì)胞白血病等疾病 ， 均顯示出確切的治療效果和良好的安全性 。 已完成的臨床前和臨床研究表明 ， 在多種晚期腫瘤適應(yīng)癥中 ， 多納非尼顯示出確切的治療效果和良好的安全性 。 晚期肝細(xì)胞癌Ib 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示 ， 接受多納非尼0.2g bid 治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的中位總生存期（mOS）為12.2月 ， 而全球首個(gè)獲批一線治療晚期肝細(xì)胞癌的靶向藥索拉非尼在亞太注冊臨床試驗(yàn)ORIENTAL試驗(yàn)公布的0.4gbid 劑量下mOS 數(shù)據(jù)為6.5 月 。
前幾日 ， 澤璟制藥牽手圓心科技共同探索以患者為中心的互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療創(chuàng)新實(shí)踐 ， 合作首先將圍繞澤璟制藥上市的肝癌一線靶向藥物甲苯磺酸多納非尼片 。
得益于靶向用藥市場教育的推進(jìn)、患者支付能力的提升、藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄等因素 ， 靶向用藥將進(jìn)入更多醫(yī)院 ， 并覆蓋更多的腫瘤患者 ， 多納非尼具有廣闊的市場空間 。
氘代藥物的研究則可追溯至上世紀(jì) ， 加拿大與美國的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) 。 氘（D）是氫（H）的其中一種同位素 ， 俗稱“重氫” 。 由于C-D鍵的零點(diǎn)振動(dòng)能低于C-H鍵 ， 因而在相同條件下C-D鍵更加穩(wěn)定 。 如果將藥物分子中的部分H取代為D ， 藥物基本藥理活性并不會(huì)變化 ， 改變的是其代謝速率及途徑 ， 進(jìn)而使其藥代動(dòng)力學(xué)特性發(fā)生改變 。
氘代技術(shù)是一種有很大潛力開發(fā)出Me-Better型藥物的Fast-follow型開發(fā)思路 ， 在規(guī)避原型藥物專利的前提下 ， 僅需將原型藥物其中一個(gè)或多個(gè)氫原子改造成氘原子 ， 就可能獲得藥效更優(yōu)、和/或藥代性質(zhì)更佳、和/或不良反應(yīng)發(fā)生率更低的專利新化合物 。 以此為基礎(chǔ)開發(fā)氘代藥物 ， 一方面極大的規(guī)避了研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面這種較為直接的改造極大的節(jié)省了研發(fā)時(shí)間 。 然而 ， 隨著氘代藥物生產(chǎn)成本的進(jìn)一步提升、非氘代藥物獲仿制藥競爭加劇及氘代藥物專利申請(qǐng)難度的進(jìn)一步增加 ， 使得研發(fā)氘代新藥將面臨較大挑戰(zhàn) 。
近年來 ， 以Concert、Auspex、Deuteria、Zelgen為代表的Biotech又重新開始考慮和評(píng)價(jià)氘代化設(shè)計(jì)新藥的方法 ， 并取得令人鼓舞的結(jié)果 ， 才引起包括大型制藥公司在內(nèi)的國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)對(duì)氘代技術(shù)的再次關(guān)注 。

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