PD-1 作用機制以及臨床表現(xiàn)差異——“性”相近，“效”相遠(yuǎn)：PD-1 治療迷局如何破？( 二 )
本文插圖
圖1 PD-1抑制通路示意圖
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阻斷 PD-1 與 PD-L1 結(jié)合
——復(fù)原 T 細(xì)胞“必要”但不“充分”
在 PD-1/PD-L1 信號通路在腫瘤免疫逃逸過程中的上述機制被揭示后 ， 人們在很長時間內(nèi)認(rèn)為：
只有腫瘤細(xì)胞 PD-L1與PD-1 結(jié)合時 ， 才會產(chǎn)生免疫逃逸 ， 而只要阻斷 PD-L1 與 PD-1 的結(jié)合 ， 即可阻斷PD-1 通路對 T 細(xì)胞的抑制作用 ， 恢復(fù) T 細(xì)胞殺傷腫瘤的功能
。
因此 ， PD-1 抑制劑對 PD-1 與 PD-L1結(jié)合的阻斷作用成為最初的關(guān)注焦點 。 然而 ， 臨床實踐顯示 ， 各類 PD-1 抑制劑阻斷效果的差異與臨床療效的差距并不匹配 ， 這提示我們 ， 要恢復(fù) T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用 ， 僅通過阻斷 PD-1 與 PD-L1結(jié)合還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠 。 那么問題到底出在哪里?
事實上 ， 已經(jīng)發(fā)表的基礎(chǔ)研究結(jié)果給我們提供了一系列線索 。 首先 ，
T 細(xì)胞殺傷功能的喪失可能并不僅僅源于被抑制 ， 在腫瘤特異性抗原的持續(xù)刺激下 ， T 細(xì)胞 PD-1 表達會逐漸上調(diào) ， 最終將導(dǎo)致 T 細(xì)胞隨之發(fā)生耗竭或者“耐藥” 。
2020年 ， 發(fā)表在《自然》(Nature)上的最新研究則進一步明確：盡管 PD-1 抑制劑有效地阻斷了配體激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ， 但它無法抑制 T 細(xì)胞內(nèi) PD-1 自身持續(xù)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 。 換言之 ， PD-1 蛋白存在時 ， 即對 T 細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用(圖 2) 。
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圖2 阻斷受體與配體結(jié)合 ， 也無法解除PD-1對T細(xì)胞的抑制作用
至此 ， 我們似乎可以得出不同 PD-1 抑制劑臨床表現(xiàn)差異的背后原因 ， 即 PD-1 抑制劑的療效不僅取決于抑制 PD-L1 與 PD-1 結(jié)合的作用 ， 還取決于其能否下調(diào) T 細(xì)胞 PD-1 表達 ， 恢復(fù)其正常活性的能力 。
截至目前 ， 已有研究證實 PD-1 抑制劑中的納武利尤單抗、帕博利珠單抗和特瑞普利單抗存在內(nèi)吞作用 ， 可誘導(dǎo) T 細(xì)胞膜表面 PD-1 表達下調(diào) 。 因此 ， 對 PD-L1 與 PD-1 結(jié)合的抑制作用 ， 以及誘導(dǎo)T 細(xì)胞 PD-1 內(nèi)吞的效應(yīng) ， 均是構(gòu)成 PD-1 抑制劑療效的組成部分 。
腫瘤免疫治療的前路光明但曲折 ， 隨著其背后作用機制的脈絡(luò)逐漸清晰 ， 占據(jù)更多機制優(yōu)勢的 PD-1抑制劑無疑未來會走得更穩(wěn)、更遠(yuǎn) 。
臨床試驗項目
項目名稱：IBI310聯(lián)合信迪利單抗治療晚期肝細(xì)胞癌的Ib期研究
藥物名稱：IBI310（CTLA-4抑制劑）+信迪利單抗（PD-1）
適合對象：晚期肝細(xì)胞癌
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項目名稱：帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于治療子宮內(nèi)膜癌的III期研究
藥物名稱：帕博利珠單抗（PD-1）+侖伐替尼（靶向藥）
適合對象：晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌
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