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PD-1 作用機制以及臨床表現(xiàn)差異——“性”相近，“效”相遠(yuǎn)：PD-1 治療迷局如何破？


文獻參考來源：腫瘤周刊
作者：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院（盛錫楠）
腫瘤 ， 是懸在人類頭上的“達摩克利斯之劍” 。 在過去幾百年的歷史長河中 ， 人類一次又一次地向腫瘤宣戰(zhàn) ， 從最開始的手術(shù)治療 ， 到放療、化療、靶向治療 ，
再到細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)及程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑發(fā)現(xiàn)開啟了腫瘤免疫療法的新紀(jì)元 。
免疫治療一經(jīng)問世 ， 國內(nèi)外臨床研究如“雨后春筍”般不斷涌現(xiàn) ， 然而同類藥物在同一治療領(lǐng)域取得的療效數(shù)據(jù)存在差異 。 如何認(rèn)識這些差異 ， 是臨床一直“困惑”的問題 。 不同藥物的特性和療效之間是否存在著某種必然聯(lián)系？這一問題也已成為國內(nèi)外研究的熱點 。 近期 ， 國外開展的相關(guān)基礎(chǔ)研究對T細(xì)胞內(nèi)PD-1 信號通路進行了更加深入的解讀 ， 為我們揭秘“藥物”和“療效”之間的關(guān)系提供了新的線索 。
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【PD-1 作用機制以及臨床表現(xiàn)差異——“性”相近，“效”相遠(yuǎn)：PD-1 治療迷局如何破？】“性”相近 ， “效”相遠(yuǎn)
——免疫治療難題亟待破局
近年來 ， 免疫治療成為腫瘤領(lǐng)域發(fā)展最為迅猛 ， 療效最為確切的新療法 ， 已成為腫瘤治療的重要手段 。
研發(fā)最早并且也是最成熟的 CTLA-4 及 PD-1 抑制劑 ， 在非小細(xì)胞肺癌及黑色素瘤領(lǐng)域已成為一線治療藥物 。
然而 PD-1 抑制劑在不同人群、不同瘤種、不同個體中 ， 療效差異巨大 ， 甚至作用機制相似的 PD-1 抑制劑在同樣的患者群中也可能表現(xiàn)出“性”相近 ， “效”相遠(yuǎn)的治療結(jié)局 。
以黑色素瘤領(lǐng)域目前我國僅有的兩項單臂臨床注冊研究為例:KEYNOTE-151 研究和 POLARIS-01 研究是在中國人群惡性黑色素瘤二線/二線及以上患者中開展的臨床注冊研究 ， 二者雖不是“頭對頭”研究 ， 但由于開展的時間接近、由同一專家牽頭、多個參與中心重疊和納入患者分期相似 ， “肩并肩”兩相比較 ， 仍然具有臨床參考價值 。
POLARIS-01 研究和 KEYNOTE-151 研究結(jié)果中的客觀緩解率(ORR)分別為 17.3%和 16.7%
， 然而 ， 在中位緩解持續(xù)時間(mDOR)和中位總生存期(mOS)指標(biāo)上則相去甚遠(yuǎn) ， POLARIS-01研究mDOR為 25.6個月 ， mOS 長達 22.23個月 ， 而 KEYNOTE-151 研究則分別為 8.4 個月和 12.1 個月 。
無獨有偶 ， 評估 PD-1 抑制劑用于尿路上皮癌二線及以上患者治療的 POLARIS-03 研究和BGB-A317-204 研究結(jié)果同樣表現(xiàn)出較大差異 。 在 PD-L1 表達陽性的患者中 ， POLARIS-03 研究結(jié)果顯示 PD-1 抑制劑治療 ORR 高達 41.7% ， mOS 為 35.6 個月 ， 而在 BGB-A317-204 研究中 ， ORR 和mOS 為 23.1%和 9.8 個月 。
面對同樣的“考卷” ， 不同 PD-1 抑制劑的“成績單”大相徑庭 。 如果能夠厘清這種現(xiàn)象背后的原因 ， 似乎就能打開免疫治療的又一扇“通關(guān)之門” 。
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抑制 PD-1/PD-L1 信號通路
——讓腫瘤細(xì)胞“無所遁形”
破解免疫治療的“謎題” ， 要從“作用機制”入手 ， 而“故事”的開端 ， 要從腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸說起 。
腫瘤細(xì)胞由正常細(xì)胞發(fā)生基因突變產(chǎn)生 ， 并產(chǎn)生腫瘤特異性抗原 ， 其被抗原呈遞細(xì)胞(APC)識別、捕獲并呈遞給 T 細(xì)胞 。 T 細(xì)胞活化需要 APC 與 T 細(xì)胞表面的共刺激分子相互作用 。
負(fù)調(diào)控共刺激分子通常也被稱為免疫檢查點 ， 主要用于限制免疫系統(tǒng)的過度激活 ， 而 PD-1 即為最重要的免疫檢查點之一 ， 在腫瘤微環(huán)境中 ， 腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān) APC 表達 PD-L1 ， 與 PD-1 結(jié)合后可誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡、失能、耗竭 ， 進而抑制 T 細(xì)胞功能 ， 實現(xiàn)腫瘤免疫逃逸 。 由此可見 ， PD-1 是與腫瘤細(xì)胞免疫逃逸相關(guān)的最重要的分子之一 ， 激活 PD-1/PD-L1 信號通路有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸 。
從結(jié)構(gòu)上看 ， PD-1 胞內(nèi)部分由 2 個酪氨酸殘基構(gòu)成 ， 1 個是靠近 N 端的免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM) ， 另 1 個是靠近 C 端的免疫受體酪氨酸依賴的轉(zhuǎn)換基序(ITSM)；其中 ， ITIM 上的酪氨酸可恢復(fù)細(xì)胞質(zhì)段的磷酸化 ， 從而拮抗抗原受體；而 ITSM 參與 PD-1 的負(fù)性調(diào)控 。
細(xì)胞外部分則是由IgV 樣結(jié)構(gòu)域組成 ， 該結(jié)構(gòu)域能與配體結(jié)合 ， 進而抑制 T 細(xì)胞的活化 。
當(dāng)細(xì)胞表面的 PD-1 與配體偶聯(lián)后 ， 導(dǎo)致 PD-1 胞質(zhì)區(qū)的 ITSM 結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸發(fā)生磷酸化 ， 募集并激活胞內(nèi)的蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP-2) ， 促進下游的 TCR/CD3 復(fù)合體和 ZAP70 分子發(fā)生去磷酸化 ， 進而抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)等的活化 ， 抑制下游通路中 AKT、ERK 等的激活 ， 從而進一步誘導(dǎo)CD8+ T細(xì)胞和 CD4+T細(xì)胞處于失活狀態(tài) ， 抑制相關(guān)細(xì)胞因子分泌和 T 淋巴細(xì)胞增殖 ， 起到免疫負(fù)調(diào)控作用(圖 1) 。

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