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北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤團(tuán)隊發(fā)表免疫立體治療3.0——一個新時代的開啟( 三 )


對于不可切除的肝癌 ， Kudo等人[35,36]研究發(fā)現(xiàn) ， 在中期肝癌患者中 ， TACE聯(lián)合索拉非尼能延長了PFS（25.2 vs 13.5個月；P = 0.006）但不能顯著延長OS（36.2 vs. 20.8個月 ， P =0.40） 。 對于晚期肝癌患者 ， 另一項RCT研究顯示 ， TACE加索拉非尼不能改善OS（12.8 vs 10.8個月 ， P = 0.290） ， 但DCR和PFS明顯改善 ， 事后的亞組分析顯示≥2次TACE療程與索拉非尼單藥治療相比 ， 可導(dǎo)致更好的OS（HR 0.58; P = 0.006）[37] 。 我國的一項大型的RCT研究 ， 納入了247例合并門靜脈侵犯的肝癌患者 ， 隨機(jī)分配至索拉非尼+HAIC組（SoraHAIC組）或索拉非尼單藥組 。 發(fā)現(xiàn)SoraHAIC組ORR較高（40.8％vs. 2.46％） ， 中位PFS較長（7.03 vs. 2.6個月；P <.001） ， 中位OS較長（13.37 vs. 7.13個月（HR=0.35 ， 95％CI: 0.26～0.48；P <.001）；此外 ， 在SoraHAIC組中 ， 并且SoraHAIC組有16例(12.8%)患者因降期接受根治性手術(shù)切除 ， 其中3例患者出現(xiàn)病理完全緩解[38] 。 也有小樣本（N=6）的研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑特瑞普利單抗聯(lián)合阿帕替尼再聯(lián)合HAIC治療伴有大血管侵犯的肝癌能有很好的應(yīng)答[39] 。 提示我們聯(lián)合治療在肝癌中值得進(jìn)一步研究 ， 并且REFLECT研究也證明侖伐替尼的ORR和PFS較索拉非尼更好[5] ， 故后期以侖伐替尼作為聯(lián)合治療藥物的研究仍然值得進(jìn)一步深入研究 。 同樣 ， 在不可切除的肝內(nèi)膽管癌中 ， 一項單臂研究發(fā)現(xiàn) ， 肝動脈輸注5-FU與全身GemOx化療的顯示58％的ORR和84％的DCR 。 PFS和OS的中位數(shù)可能達(dá)到11.8和25.0個月；此外 ， 一些患者可能會降期轉(zhuǎn)化手術(shù)[40,41] 。 另一項放療栓塞（SIRT）聯(lián)合Gemox系統(tǒng)化療的單臂研究也發(fā)現(xiàn)有較好的效果 ， 部分患者也能轉(zhuǎn)化手術(shù)[42] 。 但是在晚期膽道癌的Ⅱ期RCT研究卻并不支持局部放療聯(lián)合化療優(yōu)于化療[43] 。 提示聯(lián)合局部治療仍需要進(jìn)一步研究 。
在免疫立體3.0時代 ， 我們希望在基于PD-1 / PD-L1抑制劑聯(lián)合的系統(tǒng)治療中增加局部治療 ， 以改善局部控制并延長PFS和反應(yīng)持續(xù)時間 ， 提高治愈率實現(xiàn)長期生存 。
我們的展望
隨著免疫治療時代來臨 ， 晚期腫瘤治愈時代到來 。 生命只有一次 ， 每個患者都值得嘗試被治愈 。 以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療（免疫2.0）顯著提高了腫瘤的治療應(yīng)答 ， 提升有效率 。 晚期癌癥的治愈時代免疫治療3.0立體時代正在臨近 ， 在系統(tǒng)治療ORR提高的基礎(chǔ)上 ， 積極探索聯(lián)合局部治療或手術(shù)切除的可能性及良好時機(jī) ， 轉(zhuǎn)化無瘤 ， 達(dá)到了“無疾病證據(jù)”（NED）的狀態(tài) ， 給患者帶來治愈的可能 ， 實現(xiàn)長期生存！一些重要的Ⅱ/Ⅲ期RCT研究正在對此進(jìn)行研究（如NCT04246177 / LEAP-012; NCT03778957 / EMERALD-1; DEMAND / NCT04224636; NCT04340193 / CheckMate74W; ChiCTR1900027102等） 。
然而 ， 在免疫立體治療3.0時代 ， 對于晚期肝膽惡性腫瘤仍然存在許多難題 。 首先 ， 局部治療與全身治療相結(jié)合的數(shù)據(jù)仍然不足 。 各種Ⅰ/Ⅱ期聯(lián)合療法顯示出有希望的療效 ， 但仍缺乏Ⅲ期研究的證實結(jié)果 。 因此 ， 很難選擇具體的治療方法 。 其次 ， 考慮到疊加的不良事件和聯(lián)合治療的成本效益 ， 對于晚期患者人群如何選擇 ， 不良反應(yīng)耐受情況及不良反應(yīng)處理、局部治療/手術(shù)干預(yù)時機(jī)等多方面需要多學(xué)科的緊密協(xié)作 。 還必須研究患者的選擇 ， 不良事件的處理以及局部干預(yù)的可選時間 ， 并且需要更多生物標(biāo)志物需要被研究 。
我們認(rèn)為病人的選擇及分層管理至關(guān)重要 。 對于體力評分好 ， 初治的局部進(jìn)展期患者可能轉(zhuǎn)化手術(shù)率較高 ， 結(jié)合基因檢測及免疫組化結(jié)果綜合分析 ， 多學(xué)科個體化分層治療 ， 充分利用各種組合治療帶來的ORR和DCR ， 積極聯(lián)合局部治療 ， 形成立體并個體化治療 ， 迅速轉(zhuǎn)化手術(shù)或根治性治療 ， 期待提前進(jìn)入治愈時代 。 而對于局限的轉(zhuǎn)移晚期肝膽腫瘤患者 ， 首先要找到有效的系統(tǒng)治療 ， 然后局部治療可能導(dǎo)致長期的局部控制和PFS ， 減瘤增效 ， 目標(biāo)無瘤 。 但對于廣泛轉(zhuǎn)移且對全身治療反應(yīng)較差的患者 ， 我們建議進(jìn)行單藥序貫的系統(tǒng)治療和最佳支持治療去保證生活質(zhì)量 。
對治療后應(yīng)答的不同 ， 我們給與的治療策略也不相同 。 對于PR的病人 ， 通過早期積極局部治療 ， 將PR轉(zhuǎn)化到CR治療 ， 達(dá)到逐漸停藥 ， 實現(xiàn)治愈；對于疾病穩(wěn)定（SD）的患者 ， 通過調(diào)整系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療 ， 也可以將SD的狀態(tài)向PR轉(zhuǎn)化；對于治療初期即為疾病進(jìn)展（PD）的患者 ， 應(yīng)及時調(diào)整順序系統(tǒng)治療 ， 以期達(dá)到SD狀態(tài) ， 然后在理想情況下從SD變?yōu)镻R到CR狀態(tài) 。 基因組發(fā)現(xiàn)（例如MSI狀態(tài)） ， 免疫組化結(jié)果（例如PD-L1表達(dá)）和多學(xué)科團(tuán)隊（MDT）管理也將很有幫助

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