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北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤團隊發(fā)表免疫立體治療3.0——一個新時代的開啟



文章發(fā)表在《肝癌電子雜志-肝癌免疫治療專題》
肝膽惡性腫瘤發(fā)病率高 ， 不可切除率高 ， 整體預(yù)后較差 。 近年來 ， 以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療在不可切除的肝膽惡性腫瘤取得了令人鼓舞的療效 。 北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科趙海濤團隊系統(tǒng)梳理了免疫治療在肝膽惡性腫瘤的發(fā)展歷程及臨床研究結(jié)果 ， 詳細(xì)闡述PD-1/PD-L1抑制劑為基礎(chǔ)的系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療的立體治療模式（免疫治療3.0） 。
肝膽惡性腫瘤發(fā)病率高且不可切除率高 ， 整體預(yù)后較差 ， 系統(tǒng)治療手段有限[1,2] 。 近年來 ， 以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫逃逸并恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能 ， 已被證明在許多癌癥中具有一定的療效和持久的反應(yīng) ， 其發(fā)現(xiàn)者獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎[3] 。 對于晚期肝膽惡性腫瘤 ， 主要包括肝細(xì)胞癌（肝癌 ， Hepatocellular carcinoma）和膽道癌（Biliary tract cancer） ， 基于PD-1/PD-L1抑制劑的療法作為新的癌癥治療策略 ， 也顯示出令人鼓舞的療效 。 在此 ， 我們簡要概述了基于PD-1/PD-L1抑制劑的療法在肝膽腫瘤的發(fā)展歷程及其臨床試驗的初步結(jié)果 ， 并將其分為免疫治療1.0、2.0和3.0時代 。

北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤團隊發(fā)表免疫立體治療3.0——一個新時代的開啟
本文插圖


免疫治療1.0：PD-1 / PD-L1單藥療法的時代
常規(guī)的全身系統(tǒng)療法 ， 例如用于晚期肝癌的靶向藥物（索拉非尼或侖伐替尼）[4,5]和用于晚期膽道癌的吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案[6] ， 僅顯示出較低的客觀緩解率（ORR） ， 但疾病控制率（DCR）是可觀的[3] 。 但是 ， 一些對程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑的單臂研究顯示在晚期肝癌中有較好的ORR（例如CheckMate-040 / KeyNote-224） ， 但在膽道癌中ORR較低 。 對于晚期肝膽惡性腫瘤的PD-1 / PD-L1單藥治療的DCR均不高[3,7] 。
在肝癌中 ， CheckMate 040研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗（Nivolumab）在晚期肝癌中能取得15%～20%的ORR[8] 。 后續(xù)Ⅲ期隨機對照研究（RCT）CheckMate-459研究結(jié)果公布 ， 在一線晚期肝癌患者中 ， 相比于索拉非尼 ， PD-1抗體納武利尤單抗治療延長了總生存期（OS） ， 納武利尤單抗組中位OS為16.4個月 ， 索拉非尼組為14.7個月（P =0.0752） ， 但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；納武利尤單抗和索拉非尼治療組中位無進展生存期（PFS）相似 ， 分別為3.7個月和3.8個月 。 相比于索拉非尼 ， 納武利尤單抗治療組客觀應(yīng)答率（15% vs 7%）和安全性均更高[9] 。 KEYNOTE-224研究也結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）在晚期肝癌中能取得17%的ORR[10] 。 而后Ⅲ期KEYNOTE-240研究結(jié)果公布：納入接受索拉非尼治療進展或不可耐受的二線進展期肝癌患者 ， 相比于安慰劑 ， 帕博利珠單抗延長了3個月的OS（13.9 vs 10.6個月 ， HR=0.78；單側(cè)P = 0.0238） ， PFS也有改善（HR=0.718；單側(cè)P = 0.0022） ， ORR也明顯提高（18.3% vs 4.4%） ， 但OS或PFS的差異均未達到既定的顯著性水平 ， 試驗失敗 。 OS和PFS亞組分析顯示 ， 大多數(shù)亞組均觀察到帕博利珠單抗治療更優(yōu)的趨勢[11] 。 國產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在二線進展期的肝癌患者中 ， 一共入組220例患者 ， ORR為13.8% ， 且一旦獲益 ， 獲益持續(xù)時間較長 ， 也有較好的療效[12] 。 以上幾個研究結(jié)果顯示出PD-1抗體在晚期肝癌具有重要的價值 ， 但臨床試驗結(jié)局的失敗也證明PD-1抗體單藥在肝癌的價值仍然有限 。
然而 ， 在膽道癌中的臨床實踐中 ， PD-1/PD-L1抑制劑單藥對膽系惡性腫瘤有效率通常較低 ， 文獻報道3.0%～22％客觀應(yīng)答率（ORR）[7,13,14] 。 但對于膽管癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability, MSI）或腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）高的亞型 ， PD-1抑制劑的ORR約為40％[15] ， 但這類亞型的病人占比并不高 。
在免疫1.0時代 ， 免疫療法為晚期肝膽惡性腫瘤的治療帶來了新希望 ， 但其ORR和DCR仍然很低 。
免疫治療2.0：基于PD-1 / PD-L1抑制劑的聯(lián)合系統(tǒng)治療的時代
考慮到經(jīng)典系統(tǒng)治療方案的DCR較高 ， 使用PD-1/PD-L1抑制劑與全身療法聯(lián)合治療晚期肝膽惡性腫瘤的方法迅猛開展[3] 。 免疫聯(lián)合傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療可能存在一定的協(xié)同機制[3] ， PD-1 / PD-L1抑制劑與VEGF抑制劑或酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）療法的組合顯示出有希望的療效 ， 并且某些組合策略已獲得美國食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn) ， 并改變了晚期肝膽惡性腫瘤的治療指南 。 對于不可切除的肝癌 ， PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療取得了較好的療效 。

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