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北京協(xié)和醫(yī)院趙海濤團隊發(fā)表免疫立體治療3.0——一個新時代的開啟( 二 )


1. PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合VEGF藥物
全球首個獲得成功的肝癌免疫療法Ⅲ期RCT研究——IMbrave 150研究納入了501例既往未接受系統(tǒng)治療的不可切除的肝癌患者 ， 研究發(fā)現(xiàn)與標準方案索拉非尼相比 ， PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）與貝伐珠單抗（Bevacizumab）免疫聯(lián)合療法能夠改善患者的中位OS與PFS 。 根據(jù)最新更新的數(shù)據(jù) ， 阿特利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療組中位OS為19.2個月 ， 索拉非尼組中位OS為13.4個月（HR=0.66, 95％CI：0.52～0.85 ， P =0.0009） 。 兩組PFS分別為6.9個月和4.3個月（HR=0.65, P <0.0001） ， 以RECIST 1.1標準評價應答率分別為30%和11%；在安全性結果方面 ， 在接受阿特利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合療法的患者中 ， 63％發(fā)生了3～4級不良事件；接受索拉非尼治療的患者中有57％發(fā)生了3～4級不良事件 。 這一陽性的結果即將改寫晚期肝癌的治療指南 ， 也提示靶向聯(lián)合免疫治療具有強有力的療效 ， 并且安全性可控[16,17] 。
而國產(chǎn)的信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（SinBev）在早期的Ⅱ期研究中取得了25%的ORR[18] 。 而后Ⅲ期確證性RCT研究證明了SinBev組的中位OS顯著長于索拉非尼組（NE vs. 10.4 m ， HR=0.57 ， 95％CI：0.43～0.75 ， P <0.0001） 。 與索拉非尼相比 ， SinBev組的中位PFS顯著改善（4.5 m vs. 2.8 m ， HR=0.57 ， 95％CI：0.46～0.70 ， P <0.0001） 。 ORR在SinBev組中為20.3％在SorBev組中為4.1％ 。 兩組的3-4級TRAE發(fā)生率分別為33.7％和35.7％[19] ， 也取得了陽性的結果 。
2. PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合TKI藥物
PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療在多項小樣本肝癌的臨床研究中被報道 。 在100名晚期肝細胞肝癌中 ， 帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼可達到46.0%的ORR ， 82%以上的疾病控制率（DCR） ， 中位PFS和OS分別長達9.3和22.0個月 ， 3級以上的治療相關不良反應率為67% ， 尚可接受[20] 。 在另一項小樣本的侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療不可切除的肝癌也取得了很好的療效[21] 。 基于臨床試驗較高的有效率 ， 我國學者發(fā)起的真實世界研究發(fā)現(xiàn)侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑用于不可切除的肝癌能使得部分(10.2%)患者因腫瘤縮小而后續(xù)進行降期轉化手術 ， 實現(xiàn)了R0切除 ， 這一結果提示轉化治療確實可以使一些晚期肝癌獲得手術機會[22] 。 在肝癌患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼 ， 在一線和二線研究一線隊列的ORR為34.3％（24/70 ， 95％CI 23.3～46.6） ， 二線隊列的22.5％（27/120 ， 95％CI 15.4～31.0） ， 也有較好的療效[23] 。 在將來預計將進行一些RCT和真實世界研究 ， 以確認這些組合策略的有效性 。
3. PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑
但在另一個CheckMate-040子隊列中使用不同劑量納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗治療晚期肝癌 ， 發(fā)現(xiàn)其有效率很高約為30% ， 并且1mg/kg納武利尤單抗聯(lián)合3mg/kg伊匹木單抗的劑量組中位OS最長（22.8個月 (9.4-NE)）[24] 。 而PD-L1抑制劑durvalumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑tremelimumab在肝癌治療中的最佳聯(lián)合劑量探索 ， 發(fā)現(xiàn)300 mgtremelimumab聯(lián)合1500 mg Durvalumab的療效最好 ， ORR為22.7 % ， 中位OS為18.7 (10.8～NR)個月 ， 3～4級TRAE僅為35.1%[25] 。
而對于晚期膽道癌 ， 成纖維細胞生長因子（FGFR）受體抑制劑[26]和異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)[27]抑制劑、BRAF抑制劑[28]在目標患者中顯示出有較好的結果 。 此外 ， 一項小規(guī)模（N = 30）研究顯示 ， PD-1抑制劑納武利尤單抗加順鉑與吉西他濱系統(tǒng)化療的ORR為37％ ， DCR為63％ ， 中位PFS和OS分別為4.2和15.4個月[7] 。 我們團隊也發(fā)現(xiàn) ， 在難治性膽道癌患者中 ， PD-1抑制劑帕博利珠單抗或納武利尤單抗聯(lián)合侖伐替尼的ORR為25％–30％ ， DCR約為80％[29-31] 。 最近 ， PD-1抑制劑特瑞普利單抗和侖伐替尼聯(lián)合吉西他濱加奧沙利鉑（GemOx）化療已顯示一線晚期肝內膽管癌的ORR高達80％ ， DCR為93.3％ ， 中位PFS和OS均為短期隨訪未達到[32] 。 也有研究表明 ， 納武利尤單抗單藥或聯(lián)合伊匹木單抗在晚期膽道癌也有一定的的療效[14,33] 。 并且這幾項研究都表明 ， PD-L1表達可能是預測基于PD-1/PD-L1抑制劑的晚期膽道癌[14,29,32]和肝癌[9,34]療效的重要因素 。
在免疫聯(lián)合的2.0時代 ， ORR得到進一步改善 ， 但CR率仍然很低（<10％） 。 此外 ， 藥物的耐藥和停藥時機仍然是重要的問題 ， 但仍為腫瘤治愈打開了大門 。
免疫治療3.0：局部療法加上基于PD-1 / PD-L1抑制劑為基礎的全程管理的多模態(tài)立體治療
局部治療[如經(jīng)動脈化學栓塞（TACE） ， 射頻消融 ， 肝動脈持續(xù)灌注化療（HAIC）和放射療法]仍然是中晚期肝膽惡性腫瘤的重要治療方法 。 盡管 ， PD-1/PD-L1抑制劑為基礎的系統(tǒng)治療在晚期肝膽惡性腫瘤取得較好的ORR ， 部分緩解（PR）患者比例高 ， 但CR患者約為10% ， 單純系統(tǒng)治療帶來的治愈率不高 ， 但提供了一個極佳的降期轉化治療的時間窗 ， 系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療不僅僅是減瘤或者使病灶失活 ， 還可以刺激新的抗原暴露從而增強免疫治療效果 ， 增強及延長系統(tǒng)治療帶來的療效 ， 目標給患者帶來長期無瘤生存[3] 。 為此 ， 我們將免疫治療3.0 立體綜合治療總結后定義為：在以PD-1/PD-L1抑制劑為基礎的系統(tǒng)治療上 ， 積極探索聯(lián)合局部治療或手術切除的可能性給患者帶來長期生存 。

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