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腸癌患者＆醫(yī)生 請注意！抗EGFR單抗治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)臨床處理



腸癌患者＆醫(yī)生 請注意！抗EGFR單抗治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)臨床處理
本文插圖



抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗已成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的重要手段之一 。 皮膚不良反應(yīng)是抗EGFR單抗的主要不良反應(yīng) ， 具體包括丘疹膿皰型皮疹、甲溝炎及皮膚干燥瘙癢等 ， 極大影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性 。
目前 ， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于mCRC的抗EGFR單抗共2種 ， 分別是西妥昔單抗（cetuximab）和帕尼單抗（panitumumab）；其中 ， 西妥昔單抗在國內(nèi)上市 。
既往國外的臨床研究顯示 ， >80% 的患者使用抗EGFR單抗后會出現(xiàn)特征性的皮膚不良反應(yīng) ， 如丘疹膿皰型皮疹（papulopustular eruption）、甲溝炎、頑固性皮膚干燥瘙癢、毛發(fā)異常、毛細血管擴張、結(jié)膜炎和黏膜炎等 。 雖然多數(shù)患者表現(xiàn)較輕 ， 但仍有約17% 的患者因皮膚不良反應(yīng)減量甚至停藥 。
2018年我國臨床研究也顯示 ， 抗EGFR單抗的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率高達81.4% ， 其中≥ 3級皮膚不良反應(yīng)占25.8% 。 與此同時 ， 在接受抗EGFR單抗治療的結(jié)直腸癌患者中 ， 皮膚不良反應(yīng)（尤其丘疹膿皰型皮疹）的發(fā)生率和嚴(yán)重度與腫瘤靶向治療的臨床療效和生存率有關(guān) 。
抗EGFR單抗的皮膚不良反應(yīng)主要包括丘疹膿皰型皮疹、皮膚干燥、瘙癢、甲溝炎、毛發(fā)異常、結(jié)膜炎、黏膜炎、毛細血管擴張及光敏現(xiàn)象 ， 其特征性的不良反應(yīng)被描述為PRIDE綜合征[包括抗EGFR單抗導(dǎo)致的丘疹膿皰（papulopustules）和（或）甲溝炎（paronychia）、毛發(fā)生長調(diào)節(jié)異常（regulatory abnormalities of hair growth）、瘙癢（itching）和干燥（dryness）] 。 個別病例報道可出現(xiàn)重癥藥疹（Stevens-Johnson綜合征及中毒性大皰表皮松解癥） 。
抗EGFR單抗治療相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重度分級
一、丘疹膿皰型皮疹
丘疹膿皰型皮疹是最常見的抗EGFR單抗治療相關(guān)的皮膚不良反應(yīng) ， 發(fā)生率約為60%~90% ， 其嚴(yán)重程度與抗EGFR單抗的用藥劑量有關(guān) 。
抗EGFR單抗治療相關(guān)的丘疹膿皰型皮疹的嚴(yán)重度分級
注：BSA：體表面積（body surface area）
皮疹主要表現(xiàn)為紅色毛囊性丘疹和膿皰 ， 主要分布于皮脂溢出部位 ， 如頭皮、鼻部、鼻唇溝、口周、上背部及頸前V字區(qū) 。 與尋常痤瘡臨床表現(xiàn)的不同在于：
（1）常伴有嚴(yán)重的瘙癢和疼痛等刺激癥狀；
（2）沒有粉刺皮損；
（3）嚴(yán)重時可泛發(fā)至下背部、四肢和臀部 。
皮疹可在用藥后2 d~6周內(nèi)出現(xiàn) ， 往往經(jīng)過4個階段：
（1）第1周 ， 感覺障礙伴有紅斑和水腫；
（2）第2周~ 第3周 ， 爆發(fā)性的丘疹及膿皰；
（3）第3周~ 第4周 ， 結(jié)痂形成；
（4）≥ 1個月 ， 受累部位持續(xù)性的紅斑、干燥和毛細血管擴張 。
一般撤藥1個月后皮疹可完全緩解 ， 但在再次給藥時復(fù)發(fā)或加重 。 從長期管理看 ， 皮疹隨單抗治療周期呈反復(fù)復(fù)發(fā)- 緩解的趨勢 ， 嚴(yán)重程度一般逐漸減輕 。 丘疹膿皰型皮疹的臨床診斷主要依賴于皮疹形態(tài)分布和癥狀等臨床表現(xiàn) ， 結(jié)合發(fā)疹前抗EGFR單抗的用藥史 。
丘疹膿皰型皮疹的分級治療
Meta分析顯示 ， 抗EGFR單抗治療后出現(xiàn)丘疹膿皰型皮疹的結(jié)直腸癌患者較不出現(xiàn)皮疹者生存期更長 ， 緩解率更高 ， 提示出現(xiàn)丘疹膿皰型皮疹是抗EGFR單抗治療結(jié)直腸癌療效較好的臨床指標(biāo) 。 因此 ， 和傳統(tǒng)藥疹不同 ， ≥3級的丘疹膿皰型皮疹才需要停藥 ， 在積極妥善的處理皮疹后 ， 繼續(xù)抗EGFR單抗的治療對患者遠期預(yù)后有利 。
所有用藥患者均需進行保濕和防曬的基本護膚指導(dǎo) ， 同時根據(jù)皮疹嚴(yán)重度分級 ， 判斷是否需要暫時減停靶向藥 ， 并根據(jù)皮疹范圍、臨床表現(xiàn)和癥狀嚴(yán)重程度等進行針對性的治療 ， 具體用藥及說明見下表
抗EGFR單抗治療相關(guān)的丘疹膿皰型皮疹的分級處理
【腸癌患者＆醫(yī)生 請注意！抗EGFR單抗治療相關(guān)皮膚不良反應(yīng)臨床處理】 西妥昔單抗誘發(fā)丘疹膿皰型皮疹（3級）的劑量調(diào)整方案
外用藥物
（1）當(dāng)皮疹中存在膿皰時 ， 首選抗生素類外用藥 ， 如克林霉素、紅霉素、夫西地酸或復(fù)方多粘菌素；
（2）當(dāng)皮疹未見膿皰且僅有紅斑丘疹時 ， 可首選糖皮質(zhì)激素類及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物 ， 面部首選鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類 ， 如1% 吡美莫司乳膏和0.03%~0.1% 他克莫司軟膏；軀干四肢首選糖皮質(zhì)激素類 ， 根據(jù)嚴(yán)重程度 ， 可從弱效激素如丁酸氫化可的松和地奈德乳膏開始 ， 無改善再選擇糠酸莫米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏等中效激素 。 外用藥物涂抹于發(fā)疹處 ， 每天2次 。 制劑選擇：皮膚使用軟膏；頭皮使用溶液或泡沫劑 。

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