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阿帕替尼聯合PD-1單抗治療肝癌合并門靜脈癌栓患者顯優效



伴有門靜脈癌栓（PVTT）形成的肝癌 ， 為臨床晚期 ， 一般治療的效果不佳 ， 風險也比較大 。 一般而言 ， 我國中晚期肝癌合并PVTT的患者占40%~60% ， 是影響肝癌患者預后的重要因素 。
肝癌患者一旦出現門靜脈癌栓 ， 病情會迅速發展 ， 短時間內即可發生肝內外轉移、門靜脈高壓、黃疸、腹水等 ， 平均生存時間僅為2.7個月～4個月 。
2021年2月 ， 《國際醫學研究雜志》發表了一例報告了一個晚期肝細胞癌（HCC）合并門靜脈腫瘤血栓的病例 ， 最初使用肝動脈化療栓塞術（TACE）治療 ， 隨后使用阿帕替尼聯合抗PD-1抗體納武利尤單抗治療 ， 持續緩解超23個月！
案例分析 一位43歲男性患者因腹脹持續4周就診 。 該患者20年前乙肝檢測呈陽性 ， 過去12個月一直在接受恩替卡韋治療 。
腹部電腦斷層掃描（CT）顯示左肝葉內有一個巨大的不均勻的不規則腫塊 。 腹部磁共振成像（MRI）顯示多個腫塊在肝臟和部分門靜脈腫瘤血栓 。
入院時 ， 實驗室檢測顯示血清甲胎蛋白（AFP）水平升高到9033 ug/l（正常水平<10 ug/l） 。 ctDNA水平為5.8% 。 PD-1抗體的組織學檢查顯示腫瘤細胞占細胞總數的20% ， PD-1高表達（30%） 。 因此 ， 患者被確診為晚期肝癌 ， BCLC-C期 ， ECOG評分為0 。

阿帕替尼聯合PD-1單抗治療肝癌合并門靜脈癌栓患者顯優效
本文插圖



圖注：腹部磁共振成像（MRI）和免疫組化程序化細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體 。 (A)入院時MRI顯示部分門靜脈腫瘤血栓 。 (B)經動脈化療栓塞(TACE)后一個月的MRI顯示門靜脈腫瘤血栓增加 。 (C) TACE、抗pd -1抗體和阿帕替尼聯合治療三個月后的MRI顯示門靜脈腫瘤血栓顯著減少 。 (D)聯合治療后13個月的MRI 。 門靜脈腫瘤血栓明顯減少 。
由于是肝癌晚期 ， 患者錯失了接受手術治療的機會 ， 入院后4天接受了TACE治療 。
TACE術后約1個月 ， 患者甲胎蛋白水平下降 ， 但ctDNA水平呈上升趨勢 ， 腹部MRI顯示門靜脈腫瘤血栓增多 。 此外 ， 在肝臟中發現了新的病變 。
患者接受第二次TACE治療 ， 12天后口服阿帕替尼（250mg ， 每日1次）聯合納武利尤單抗（每2周靜脈滴注3mg/kg） 。 聯合治療約1個月后 ， AFP水平降至1180μg/l ， ctDNA水平降至0.08% 。
聯合治療開始后大約三個月 ， MRI顯示肝內腫瘤和門靜脈腫瘤血栓明顯減少 。 此外 ， AFP水平已經恢復到正常水平 ， ctDNA水平下降到0.06% 。
雖然血漿腫瘤ctDNA的基因改變在治療開始時是顯著的 ， 但三個月后沒有檢測到基因改變 。 大約5個月后 ， 由于經濟問題 ， 納武利尤單抗被改為另一種抗PD -1抗體SHR-1210（camrelizumab） 。
聯合治療開始后約13個月 ， 患者的AFP水平在正常范圍內 ， ctDNA水平較低 。 肝腫瘤大小和門靜脈腫瘤血栓減少 ， 與之前的臨床隨訪沒有變化 ， 證實了對聯合治療的持續反應 。

阿帕替尼聯合PD-1單抗治療肝癌合并門靜脈癌栓患者顯優效
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【阿帕替尼聯合PD-1單抗治療肝癌合并門靜脈癌栓患者顯優效】圖注：(A)圖表顯示血清甲胎蛋白(AFP)水平和血漿腫瘤循環DNA (ctDNA)水平隨時間的變化 。 (B)以5號染色體(chr5)為例 ， 血漿腫瘤循環DNA (ctDNA)的基因改變(紅色表示拷貝增加 ， 淺藍色表示拷貝丟失)在治療開始時(前2行)是顯著的 。 聯合治療開始3個月后 ， 沒有發現增益或損失區域(下2行) 。 圖的底部是5號染色體的胞帶 。 樣品的日期顯示在痕跡上面 。
在最后一次隨訪中 ， 大約在開始聯合治療21個月后 ， 患者健康狀況良好 ， MRI顯示持續緩解 。 實驗室檢測顯示 ， 血清AFP水平3.5μg/l ， 總膽紅素26μmol/l ， 白蛋白44 g/l ， 凝血酶原時間（PT）14.2秒 。 沒有肝性腦病或腹水的證據 ， 患者的Child-Pugh評分為5 。 ctDNA片段分析仍然處于低水平 ， 沒有疾病進展的證據 。
治療的主要毒性是雙下肢局部的低度皮疹和2級高血壓 。 在23個月的治療期間 ， 未發生其他不良事件 。

阿帕替尼聯合PD-1單抗治療肝癌合并門靜脈癌栓患者顯優效
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圖注：治療后腹部磁共振成像(MRI) 。 (A)經動脈化療栓塞(TACE)后一個月的MRI顯示肝臟出現了新的病變 。 (B)聯合TACE治療三個月后的MRI顯示 ， 抗程序性細胞死亡蛋白1 (PD-1)抗體和阿帕替尼顯示肝內腫瘤顯著減少 。 (C)聯合治療后13個月的MRI 。 肝腫瘤顯著減少 ， 證實了對聯合治療的持續反應 。 (D)聯合治療開始21個月后的隨訪MRI 。
討論 本病例報告顯示 ， 阿帕替尼和抗PD-1抗體聯合治療在晚期HCC合并門靜脈腫瘤血栓中具有良好的抗腫瘤效果 。 此外 ， 我們認為ctDNA可能是決定HCC治療選擇的有用策略 。 在這方面 ， 本病例與其他研究相似 ， 都表明ctDNA可以作為跟蹤腫瘤進展的生物標志物 。

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