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TACA靶向治療進展：CAR-T和雙抗

— 前言 —
腫瘤相關糖類抗原（Tumor-associated carbone antigens ， TACAs）是一類極具吸引力的抗腫瘤免疫治療抗原 ， 在腫瘤細胞過度表達 。 其中兩種重要的TACA：神經節苷脂（GD2）和糖蛋白粘蛋白1（MUC1）是目前腫瘤免疫治療研究的熱點 。
目前 ， 全球已獲批三款GD2抗體藥物 ， 2015年3月 ， Unituxin (dinutuximab)獲得FDA批準用于高危神經母細胞瘤患兒的一線治療 。 2017年5月 ， 第二款GD2抗體dinutuximab beta被EMA的批準用于12個月及以上年齡高風險神經母細胞瘤患者的治療 ， 商品名為Qarziba 。 百濟神州從EUSA Pharma引進了Qarziba（迪妥昔單抗） ， 2020年9月29日 ， 這款藥物上市申請擬納入優先審評 。 2020年11月25日 ， 靶向GD2的第三款單克隆抗體Naxitamab獲批用于治療神經母細胞瘤 。
除了單克隆抗體外 ， 嵌合抗原受體（CAR）T細胞和雙特異性抗體（BsAb）是另外兩個治療癌癥極富前景的發展方向 ， 近年來 ， 以GD2和MUC1為靶向的CAR-T細胞和BsAb的研究也取得了令人矚目的進展 。
GD2和MUC1
神經節苷脂GD2是一種含N-乙酰神經氨酸的糖脂抗原 ， 由5個單糖組成 ， 通過神經酰胺脂質錨定在質膜的脂質雙層上 。

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7個分子 。 此外 ， GD2已被發現是乳腺癌干細胞的潛在生物標志物 。 GD2可誘導酪氨酸磷酸化 ， 激活多種激酶途徑 ， 導致癌細胞增殖、遷移和侵襲能力增強 。 MUC1是表達在肺、乳腺、胰腺、腎臟、卵巢、結腸和其他組織的上皮細胞層上的高分子量糖蛋白 ， 用于保護這些暴露于外部環境中的細胞 。 MUC1由MUC1-N和MUC1-C兩個亞基組成 ， 在細胞表面形成穩定的非共價復合物 。
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MUC1-N包含可變數量的20個氨基酸串聯重復序列（VNTR） ， 在正常細胞中每個VNTR的絲氨酸或蘇氨酸殘基上高度糖基化 。 然而 ， 在癌細胞上 ， 由于糖基轉移酶表達的改變 ， 腫瘤相關MUC1被短聚糖優勢修飾 ， 包括Thomsen nouveau（Tn）、唾液酸Tn（STn）、Thomsen Friedenreich（Tf）和唾液酸T（STf） 。 在糖基化作用下 ， MUC1可以暴露胞外區隱藏的表位 ， 從而使抗體與腫瘤選擇性結合 。
GD2-CAR-T
過繼轉移CAR-T細胞是一種很有前途的免疫治療策略 ， 可以獨立于MHC治療癌癥 。 由于GD2在實體瘤, 特別是神經母細胞瘤中的高表達和重要性 ， 抗GD2-CAR-T細胞免疫治療已被廣泛應用于神經母細胞瘤臨床研究 ， 下表列出了近5年GD2-CAR-T的臨床實驗：
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來源參考文獻2
為了進一步維持GD2-CAR T細胞的存活 ， 額外的刺激分子如白細胞介素-15（IL15）被納入到CAR結構中 。 包含IL-15的GD2-CAR.15 T細胞在控制腫瘤生長方面更有效 ， 總輸注的T細胞數較少 ， 并且在再激發實驗后提高存活率 。 GD2 CAR.15 T細胞的進一步臨床試驗（NCT03294954）正在進行中 。 為了提高CAR-T細胞治療的安全性 ， 一種方法是建立可誘導的自殺基因 。 誘導型半胱氨酸蛋白酶9（iCasp9）自殺基因被整合到GD2-CAR-T細胞的CAR中 。 iCasp9在基礎表達水平沒有毒性 ， 小分子二聚體藥物誘導細胞表達iCasp9 ， 導致轉導細胞迅速發生凋亡 。 表達CAR的活化細胞被優先殺死 ， 提供了一個安全開關 。 ?
MUC1-CAR-T
目前市場上對MUC1的開發主要有這幾類：抗體類治療、ADC藥物、偶聯放療藥物、CAR-T方向和疫苗 ， CAR-T細胞研究在clinicaltrials注冊的有6家 ， 全部在國內 。

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來源clinicaltrials

TACA靶向雙抗
GD2靶向雙抗
最常見的基于TACA的雙抗是與CD3抗體相連的T細胞導向的雙抗 。 一種BSAb是將人源化小鼠抗CD3單鏈抗體連接到抗GD2輕鏈抗體（hu3F8）的羧基端 。
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來源參考文獻1 hu3F8-BsAb對GD2+腫瘤具有很強的抑制作用 ， 其選擇性是正常組織的10萬倍以上 。 hu3F8-BsAb在人源化小鼠模型中有效抑制腫瘤生長 ， 具有較高的安全性 。 機制研究表明 ， 除T細胞外 ， 單核細胞在維持T細胞向腫瘤間質浸潤、存活或增殖中也起著重要作用 ， 并對hu3F8-BsAb的特殊抗腫瘤作用起著重要作用 。
通過hu3F8單鏈抗體片段與抗CD3抗體HuOKT3單鏈抗體的串聯融合 ， 形成非IgG樣抗GD2 BsAb 。

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