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新藥從研發到上市流程解析( 二 )


交叉研究中 ， 每個患者都是其自己的對照（在不同階段 ， 分別扮演研究組和對照組的角色） ， 而且交叉研究的變量一般小于平行對照 ， 所以在利用樣本方面 ， 交叉研究的效率遠高于平行對照 ， 交叉研究如果納入 20 例患者 ， 平行對照 50 例都不一定能獲得相似的結果 。
但是交叉對照也有很多限制 ， 例如脫落和失訪對交叉研究的影響遠大于平行對照研究；同一個人 ， 不同時期接受不同治療、中間隔以洗脫期 ， 導致后遺效應 ， 以及治療-時間相互作用等等 。 所以在后期臨床研發中 ， 很少看到有用交叉對照的（有 ， 但遠少于平行對照） 。
3.II 期
II 期是初步判斷療效的和安全性的（其實安全性貫穿研發始終） ， 所以一般稱為safety & activity研究（SA研究） 。 有多種做法 ， 根據不同的臨床疾病環境 ， 以及既往數據等 ， 可以采取單臂 ， 平行對照的 RCT 等 ， 終點一般選擇 surrogate ， 而不是 clinical outcome 。 如果分 IIa 和 IIb ， 則 IIa 往往是單臂 ， 樣本量一般不會過百；IIb 則往往是平行 RCT 。
4.III 期
III 期是嚴格的驗證藥物效果的驗證性臨床研究 。 很多會議上介紹臨床研究 ， 往往以此類研究為模版進行介紹 ， 在假設檢驗的框架下進行介紹 。
# 04
新藥上市審批 New DrugApplication
● NDA申報資料 — CTD(CommonTechnical Document)
CTD主要由五大模塊組成： ①行政和法規信息 ②概述:藥物質量、非臨床、臨床試驗的高度概括 ③藥品質量詳述 ④非臨床研究報告 ⑤臨床研究報告
流程：

新藥從研發到上市流程解析
本文插圖


①批準信
符合要求 ， 可以上市
②可批準信 基本滿足要求 ， 少數不足可以修改。申請人應在收到10日內作出回應修正 ， 否則視為自動撤回 。
③拒絕信 存在嚴重問題或需要補充大量信息資料 。申請人可在10日內提出修正或在30日內要求聽證
● NDA特殊審評程序
①優先審評（PriorityReviews）適用于能夠在治療、診斷或預防疾病上比已上市藥品有顯著改進的藥品 ， 優先安排NDA審評 。
②加速審批（Accelerated Approval）用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品 ， 且存在合理并能夠測量的“替代終點”（Surrogate endpoint） ， 即藥物預期的治療效果的指標 ， 變通審評標準 ， 利用“替代終點”審評 。
③快速通道（Fast-track）用于治療嚴重或危及生命疾病的藥品 ， 且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫學需求 ， 早期介入 ， 密切交流 ， 分階段提交申報資料 。
以萬絡為例 ， 1998年11月23日萬絡提交NDA 申請 ， 編號 21-042 ， “1999 年 5 月 20 日獲 FDA 批準 ， 歷時 178 天 。
# 05
上市后研究
臨床監測期：IV期臨床
受試者要大于 2000 例 ， 同時要進行社會性考察 。
仍以萬絡為例：2000 年進行了“VIGOR”胃腸道試驗 ——顯示較少的胃腸道副作用 ，但是使用 18 個月后會引發 2 倍的心臟病/中風風險 。
2001 年 ， “APPROVe”腺瘤息肉預防試驗 ——服藥超過 18 個月出現較高的心血管疾病風險 。
# 06
上市后再審批（一般上市后4-10年）
目的：重新審核 NDA 中的有效性和安全性 。
萬絡 ， 2002 年 4 月：默克公司增加了萬絡可能出現心血管副作用的警告 。
2004 年 9 月 28 日 ， 默克公司與 FDA 商討有關萬絡實驗結果的事宜 。
2004 年 9 月 30 日 ，再審評：“萬絡” ， 由默克公司主動召回 。
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