1. 首頁 > 健康養生 >

新藥從研發到上市流程解析


一款新藥從研發到上市都需要經過哪些流程？每一步又有哪些經驗可以借鑒？本文以小分子藥物為例 ， 試著做了一個梳理 ， 希望能對您有所幫助 。
# 01
臨床前研究
1.研究開發（一般 2-3年）
實驗室研究 ， 尋找治療特定疾病的具有潛力的新化合物 。
01
藥物靶點的發現及確認
這是所有工作的起點 ， 只有確定了靶點 ， 后續所有的工作才有展開的依據 。
02
化合物的篩選與合成
根據靶點的空間結構 ， 從虛擬化合物庫中篩選一系列可匹配的分子結構 ， 合成這些化合物 ， 它們被稱為先導化合物 。
03
活性化合物的驗證與優化
不是所有先導化合物都能符合要求 ， 在這個階段需要通過體外細胞試驗驗證 ， 初步篩選出活性高、毒性低的化合物 ， 并根據構效關系進行結構優化 ， 這些化合物稱為藥物候選物 。
同時也存在一個化合物對目標 A 靶點沒有作用 ， 卻有可能對其他的 B 靶點、C 靶點有非常好活性的情況 ， 暫且不表 。
2.臨床前實驗（一般 2-4年）
這一階的段目的 ， 一是評估藥物的藥理和毒理作用 ， 藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況（ADME） 。 二是進行生產工藝、質量控制、穩定性等研究（CMC） 。
第一部分的實驗需要在動物層面展開 ， 細胞實驗的結果和活體動物實驗的結果有時候會有很大的差異 。 這一步的目的是確定藥物的有效性與安全性 。
第二部分需要在符合GMP要求的車間完成 。
01
藥理學研究
包括：藥效學、藥動學
02
毒理學研究
急毒、長毒、生殖毒性 ， 致癌、致畸、致突變情況
03
制劑的開發
總不能弄點化合物就直接往嘴里倒吧 ， 制劑開發是藥物應用的一個重要環節 。 比如有的藥口服吸收很差 ， 就需要開發為注射劑 。
有的藥在胃酸里面會失去活性 ， 就需要開發為腸溶制劑 。
有的化合物溶解性不好 ， 這也可以通過制劑來部分解決這個問題 。
還有的需要局部給藥 ， 就需要通過制劑開發成霧化劑、膏劑等 。
# 02
臨床試驗審批 Investigational New Drug（IND）

新藥從研發到上市流程解析
本文插圖


# 03
臨床試驗（一般3-7年）
人體試驗共分三期：
? Ⅰ期臨床 20-100例 ， 正常人 ， 主要進行安全性評價 。
? Ⅱ期臨床 100-300例 ， 病人 ， 主要進行有效性評價。
? Ⅲ期臨床 300-5000例 ， 病人 ， 擴大樣本量 ， 進一步評價 。
因為 Ⅰ-Ⅲ 期臨床在整個藥物研發過程中非常重要 ， 我們重點講一下這部分 。
傳統意義上 ， 新藥的臨床研究分為I/II/III期 ， 后來 II 期又分成 IIa 和 IIb（很大程度上是因為腫瘤藥物研究） ， 接著出現了 0 期研究的概念（很大程度上也是因為腫瘤藥物的研發） 。 然后又有人提出 ， 0/I 期為早期臨床研究 ， IIa 為中期臨床研究 ， IIb 和 III 期為晚期臨床研究 。
這種分類 ， 其實我覺得在兩個方面對我們進行臨床研究設計的人來說 ， 是很重要的：
1. 分期是和研究目的相關的 ， 不同的目的 ， 可以分到不同時期/階段的 。
2. 不同時期/階段的臨床研究 ， 往往對應于一定的研究框架設計（交叉研究 ， 平行對照 ， 單臂 ， 終點選擇等等） 。
所以 ， 理解不同時期/階段的臨床研究 ， 其意義已經超出了知道有這樣的分法本身 。
分期的一頭是研究目的 ， 另一頭是對應的設計框架（當然也只是粗略的框架 ， 很多問題 ， 要根據疾病、藥物等來確定） ， 理解分期 ， 有助于我們了解 ， 一個研究目的 ， 大體上有哪些設計方法和思路 ， 大體上可以如何去處理；為什么該如此進行 ， 各種設計的優缺點在哪里 。
所以 ， 我們先看一下不同階段的研究目的 。
1.0 期
目的是在滿足一定的統計學要求的前提下 ， 在有限的樣本量（通常不超過20）、有限的時間內（每個患者的治療期常不超過數周） ， 初步判斷一個研究藥物是否有效、某個劑量是否有效 ， 是否應繼續開發下去 ， 附帶看一下某些療效判斷方法是否可行 。
從目的角度 ， 0 期研究也是初步判斷藥物的效果 ， 類似 II 期（尤其是IIa） ， 所以 0 期的設計 ， 在某些方面類似 IIa 的單臂研究 ， 但是由于樣本量小、又要滿足一定的統計學要求 ， 所以也有其特點 ， 設計起來其實可能更為復雜 。
2.I 期
通常是摸索劑量（dose finding, dose-ranging） ， 藥代（PK）和藥動（PD） ， 樣本量也不大（一般不超過20 ， 或者20左右） 。 尤其是PD ， 通常會使用交叉研究 ， 因為交叉研究有其特點 ， 適合此類設計目的 。

推薦閱讀