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糖尿病、肥胖防治新理念：“以胃腸道為中心”GLP-1藥物研發(fā)成熱點(diǎn)


近年來(lái)胃腸道激素對(duì)食欲、體重和血糖的調(diào)控作用成為前沿?zé)狳c(diǎn) ， 并提出了“以胃腸道為中心”的糖尿病/肥胖防治理念 。 GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）作為胃腸道天然分泌的一種激素 ， 在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)管控血糖、食欲和體重 ， 同時(shí)還有護(hù)心、護(hù)腎等額外益處 ， 因此一說(shuō)起代謝性疾病不得不提GLP-1 。
不出意外 ， GLP-1已成為全球第二大熱門新藥靶點(diǎn)（悄悄告訴你第一是PD-1） ， 隨著一個(gè)接一個(gè)的GLP-1藥物在中國(guó)上市官宣和被追捧 ， 花時(shí)間了解它們之前 ， 不妨先了解下生理性GLP-1 ， 畢竟它才是所有藥物研發(fā)的原型 。
生理性GLP-1的分泌規(guī)律：基礎(chǔ)分泌+餐后分泌
GLP-1主要由空腸末端、回腸和結(jié)腸上皮的L細(xì)胞分泌 ， 在空腹?fàn)顟B(tài)處于低水平分泌 ， 稱之為基礎(chǔ)分泌；進(jìn)食后在食物刺激下L細(xì)胞快速分泌大量GLP-1入血 ， 約1~1.5小時(shí)達(dá)分泌高峰 ， 稱之為餐后分泌 。 24小時(shí)內(nèi)它的分泌軌跡大概是這樣的： 基礎(chǔ)分泌+餐后三個(gè)“高峰”分泌 。

糖尿病、肥胖防治新理念：“以胃腸道為中心”GLP-1藥物研發(fā)成熱點(diǎn)
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糖尿病或肥胖狀態(tài)下餐后GLP-1分泌失靈
一項(xiàng)研究在正常糖代謝、糖尿病前期和2型糖尿病三類不同人群中觀察進(jìn)食后GLP-1分泌變化 ， 結(jié)果顯示：空腹?fàn)顟B(tài)下2型糖尿病患者GLP-1分泌水平跟正常人相似 ， 但是進(jìn)餐后GLP-1分泌能力顯著下降 ， 說(shuō)明糖尿病狀態(tài)下餐后GLP-1分泌受損 ， 導(dǎo)致對(duì)餐后血糖的控制減弱 。
【糖尿病、肥胖防治新理念：“以胃腸道為中心”GLP-1藥物研發(fā)成熱點(diǎn)】
糖尿病、肥胖防治新理念：“以胃腸道為中心”GLP-1藥物研發(fā)成熱點(diǎn)
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另一項(xiàng)研究 ， 給予OGTT試驗(yàn)后觀察受試者的GLP-1分泌水平 ， 結(jié)果顯示：在校正年齡、性別、糖代謝狀態(tài)這些因素后 ， 與正常體重受試者相比 ， 超重和肥胖受試者餐后GLP-1分泌分別降低8%、20% ， 說(shuō)明肥胖狀態(tài)也會(huì)使得餐后GLP-1分泌受損 。

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（注意：上圖綠色線條代表未校正結(jié)果；藍(lán)色線條代表校正年齡、性別、糖代謝狀態(tài)后的結(jié)果 。 ）
GLP-1分泌失靈開啟多米諾效應(yīng)
先前我們說(shuō)了GLP-1在體內(nèi)身兼多職 ， 是維持整體代謝活動(dòng)所必須的激素 ， 下圖完整總結(jié)了生理性GLP-1的各種功能 。 若GLP-1分泌失靈則這些代謝過(guò)程會(huì)受到影響 ， 好比開啟多米諾骨牌效應(yīng) ， 為了糾正代謝紊亂只能求助于注射GLP-1藥物 ， 外源性補(bǔ)充GLP-1 。

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GLP-1藥物研發(fā)套路
生理性GLP-1很容易被DPP-4酶降解 ， 在血液中的半衰期一般不超過(guò)2分鐘 ， 因此藥物研發(fā)套路之一就是想盡辦法避免GLP-1被DPP-4酶降解和腎臟濾過(guò)消除 。 想法很美好 ， 實(shí)現(xiàn)起來(lái)并非易事！在人源GLP-1藥物研發(fā)出來(lái)之前 ， 先在希拉毒蜥唾液中分離出一種物質(zhì)（Extendin-4） ， 它雖然是非人源的 ， 但也能激活GLP-1受體 ， 還能逃脫酶的降解 ， 于是有了艾塞那肽（基因重組Extendin-4） ， 以及后來(lái)的利司那肽 。 隨著技術(shù)的突破 ， 人源GLP-1藥物也誕生了 ， 這些藥物均對(duì)天然GLP-1氨基酸序列中一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行了改造 ， 在此基礎(chǔ)之上要么添加脂肪酸側(cè)鏈（利拉魯肽、索馬魯肽）、要么形成融合蛋白（度拉糖肽、阿必魯肽） ， 從而逃避酶解和腎臟濾過(guò) 。
(為防杠精 ， 事先聲明以下主要探討人源GLP-1藥物 ， 跟生理性GLP-1更有比較價(jià)值 。 )
基于上述套路研發(fā)的人源GLP-1藥物作用因?yàn)榍擅畋荛_了酶解和腎臟過(guò)濾 ， 藥物作用時(shí)間都較長(zhǎng) ， 都是長(zhǎng)效GLP-1藥物 ， 給藥頻次更少 ， 一句話形容就是簡(jiǎn)單粗暴 ， 它補(bǔ)充的更像是基礎(chǔ)水平的GLP-1 。 前面也提到 ， 餐后分泌GLP-1更具治療價(jià)值 ， 這類藥物無(wú)法還原生理性GLP-1餐后三個(gè)“高峰”分泌 ， 這也是它們跟生理性GLP-1相比產(chǎn)生差異化效果的原因之一（比如生理性餐后分泌的GLP-1具有很強(qiáng)的抑制胃排空作用 ， 這對(duì)餐后血糖和減重至關(guān)重要 ， 但是長(zhǎng)效GLP-1藥物則痛失該功能） 。
與上述藥物研發(fā)套路截然不同的是另一種思路：原裝原配 ， 100%復(fù)制生理性GLP-1！通過(guò)外源性補(bǔ)充生理性GLP-1 ， 可將藥物的半衰期由2分鐘提升至15分鐘 ， 作用時(shí)間延伸至2小時(shí) ， 跟內(nèi)源性餐后分泌GLP-1作用方式類似 ， 還原生理性GLP-1餐后三個(gè)“高峰”分泌 ， 最大化模擬生理 ， 確保GLP-1各項(xiàng)功能還原如初 。 基于這個(gè)研發(fā)套路誕生了貝那魯肽 ， 也讓“生理性GLP-1不能成藥”一說(shuō)不攻自破 。

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