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從10年兩款到一年10款，抗體藥物迎來爆發｜Nature綜述( 二 )


“經典抗體”之后 ， ADC、雙抗等多樣化抗體涌現
文章提到 ， 迄今為止大部分獲批的抗體產品被稱為“經典”抗體 ， 它們很像自然狀態下的抗體 ， 包括人抗體、人源化抗體、嵌合抗體和鼠類抗體等 。 數據顯示 ， 在銷售額排名前20的抗體中 ， 有19款是經典抗體 。
而隨著抗體發現技術和方法的成熟 ， 抗體藥物研發越來越多樣性 ， 包括抗體偶聯藥物（ADC）、雙/多特異性抗體、納米抗體等其它形式的抗體正在不斷增加 。
其中 ， ADC備受矚目 。 它因能夠實現對癌細胞進行精準打擊 ， 被譽為“生物導彈” 。 輝瑞（Pfizer）靶向CD33的gemtuzumab ozogamicin是全球首款獲得FDA批準的ADC 。 它由抗CD33單抗和卡奇霉素組成 ， 前者可與CD33蛋白結合 ， 發揮定位作用；后者是具強毒性的細胞毒素 ， 發揮子彈作用 。 該藥物于2000年首次獲FDA批準后 ， 經歷了退市的曲折 ， 又于2017年9月再度獲批 ， 治療CD33陽性急性髓系白血病（AML） 。
在首款ADC首次獲批后的10年內 ， ADC藥物研發領域沒有任何其它藥物獲批 。 直到2011年 ， FDA才批準了第二款ADC——Seattle Genetics靶向CD30的抗體偶聯藥物brentuximab vedotin 。 之后的10年 ， 這一領域取得相對快速的發展 。 截至目前 ， 這一數字已上升至10個 ， 其中包括FDA不久前批準的第101款抗體——ADC Therapeutics公司靶向CD19的抗體偶聯藥物loncastuximab tesirine ， 治療復發/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者 。 這也是首款獲FDA批準的靶向CD19的抗體偶聯藥物 。

從10年兩款到一年10款，抗體藥物迎來爆發｜Nature綜述
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圖片來源：123RF
《自然》子刊文章指出 ， 針對下一代ADC的研發 ， 共軛策略和尋找新的有效載荷一直是藥物研發人員努力的方向 。 一些公司也正在將ADC的研發擴展到癌癥治療之外 。 例如 ， 艾伯維開發的ABBV-3373是一款將靶向TNF的抗體與糖皮質激素受體調節劑偶聯形成的ADC ， 正在開發用于治療類風濕性關節炎 。
雙特異性抗體也已成為這一領域的后起之秀 。 FDA已批準兩款雙特異性藥物 ， 且近160款雙特異性和多特異性藥物正在臨床試驗中 。 不同于單抗藥的單一靶向性 ， 雙特異性抗體含2個特異性抗原結合位點 ， 可結合不同表位起作用 ， 例如激發導向性的免疫反應或增強對腫瘤細胞的殺傷功能等 。
2014年 ， FDA批準了安進（Amgen）靶向CD19和CD3的雙特異性抗體倍林妥莫雙抗（blinatumomab） ， 治療復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病 。 它可以一端與CD19結合以捕獲惡性B淋巴細胞 ， 另一端與CD3結合以募集T細胞 ， 通過連接兩者來介導T細胞對癌細胞的溶解 。 該雙抗藥物于2020年12月在中國獲得上市批準 。 在抗癌研究領域 ， 雙特異性抗體用于實體瘤治療的相關研究正在開展 。
而隨著FDA于2017年批準羅氏（Roche）的艾美賽珠單抗（emicizumab）治療血友病A ， 證明了雙特異性抗體不僅可以促進T細胞募集 ， 還可以發揮更多其他作用 。 艾美賽珠單抗通過橋接凝血因子FIXa和FX ， 促進凝血酶生成 ， 以恢復血友病A患者的凝血功能 。 在中國 ， 它目前已獲批可同時用于體內含或不含凝血因子VIII抑制物的血友病A患者的預防治療 。
研究人員還在進一步探索雙特異性抗體策略 ， 希望將其引入腦部及其他難以進入的器官中 。 例如 ， 羅氏利用獨有的大腦穿梭（brain shuttle）技術 ， 將抗淀粉樣蛋白單抗gantenerumab與轉鐵蛋白受體（TfR1）抗體片段結合 ， 讓它更有效地穿越血腦屏障 ， 從而提高它在大腦中降解Aβ的效果 。 目前 ， 羅氏這款療法正在臨床開發中 。
一些機構和研究者也對納米抗體寄予了厚望 。 納米抗體是一類僅含有天然存在的重鏈、尺寸比普通抗體要小得多的抗體 ， 其獨特結構使其成為新型生物藥的理想材料 。 2019年 ， 由賽諾菲旗下Ablynx公司研發的全球首個納米抗體caplacizumab獲得FDA批準 ， 用于治療獲得性血栓性血小板減少性紫癜 。 Ablynx公司正在開發40多個納米抗體候選藥物 ， 用于癌癥、自身免疫病、呼吸系統疾病、血液疾病等多個領域 。 與此同時 ， 全球領域更多納米抗體管線也在不斷增加 。 在中國 ， caplacizumab于2020年進入第三批臨床急需境外新藥名單 ， 一些中國公司也開始探足納米抗體領域 ， 相關管線已進入后期臨床階段 。
此外 ， 文章還指出 ， 盡管許多治療性抗體可阻斷受體與配體的相互作用 ， 但模仿天然配體以激活細胞信號傳導的激動劑抗體仍顯得遙不可及 。 在激動劑領域 ， 例如葛蘭素史克的ICOS激動劑抗體正在開展3期臨床試驗；4-1BB的研究也被認為有望開發成為激動劑藥物 。 此外 ， 藥物開發人員也正在涉足抗體-蛋白融合生物制品 ， 以及一些與細胞因子、受體配體、肽等融合的抗體也有望為藥物開發開辟新的可能性 。

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