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從10年兩款到一年10款，抗體藥物迎來爆發｜Nature綜述


▎藥明康德內容團隊報道
自1986年美國FDA批準第一款單克隆抗體藥物至今 ， 已歷經35年時間 。 根據近日《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery發表的一篇綜述文章復盤 ， 隨著葛蘭素史克（GSK）的抗PD-1單抗dostarlimab于今年4月獲批 ， FDA批準的抗體藥物數量已經達到100款 。 文章指出 ， 對于抗體藥物研發而言 ， 具有里程碑意義 。
抗體藥物：從0邁入爆發階段
1986年 ， 全球首個鼠源單抗藥物OKT3（muromonab-CD3）獲得FDA批準 ， 開創了單克隆抗體用于疾病治療的先河 。 直至8年后 ， FDA才批準了第二款治療性單克隆抗體產品 。 根據《自然》子刊的分析 ， 自2006年以來 ， 抗體藥物的批準逐步進入常態化 。 到2015年FDA批準了第50款抗體 ， 距第一款抗體藥物已歷時29年 。 但從第50款抗體到第100款抗體的獲批 ， 歷時僅6年時間 。
文章指出 ， 這個發展規律和趨勢對于推進包括反義寡核苷酸療法、mRNA療法和靶向蛋白降解劑的藥物開發者來說 ， 是一個值得參考的時間表 。

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▲FDA批準的前100款抗體藥物數據分布（圖片來源：參考資料[1]）
單克隆抗體之所以備受藥物開發者關注 ， 是得益于其對細胞表面靶抗原具有出色的特異性和親和力 。 研究者發現 ， 不同形式的抗體可用于清除循環蛋白、徹底阻斷信號通路、驅動細胞表面受體的內化和降解 ， 將小分子有效載荷呈遞至特定細胞類型、招募免疫細胞至癌細胞中等 。
更具吸引力的優勢在于 ， 過去藥物化學家可能需要花費數年時間來尋找對特定靶標具有活性的小分子 ， 但抗體的發現可能僅需幾個月 。 研究者對2005年~2014年進入臨床階段的569個抗體分析發現 ， 從臨床1期到獲批的總體成功率為22% ， 其臨床成功率是小分子藥物的約兩倍 。
文章指出 ， 盡管獲批的抗體藥物已達到100款 ， 但它們所覆蓋的靶點還十分有限 。 數據顯示 ， 其中10個靶點（含配體和受體）占獲批數量的42% ， 排在首位的是PD-1/PD-L1 ， 其次為CD20 。

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▲FDA批準的前100款抗體藥物的Top靶點（圖片來源：參考資料[1]）
尤其是最近幾年 ， 抗體藥物的巨大潛力被挖掘出來 ， 呈現爆發式增長 。 以PD-1靶點為例 ， 自2014年首款PD-1腫瘤免疫療法獲批至今 ， 很多研究已證明了它們在多種癌癥中的治療潛力 。 例如默沙東公司（MSD）的PD-1抑制劑帕博利珠單抗 ， 以及百時美施貴寶（BMS）的PD-1抑制劑納武利尤單抗等已成為全球“明星”藥物 。 過去幾年 ， 越來越多的PD-1/PD-L1抗體管線進入臨床開發 。
其它一些靶點的免疫抑制劑也取得了成功 ， 針對TNF和IL-6信號通路均有多個抗體藥物獲FDA批準 。 例如 ， 艾伯維（AbbVie）的抗腫瘤壞死因子（TNF-a）單克隆抗體阿達木單抗因其在廣泛的適應癥方面發揮了治療潛力 ， 被譽為“藥王” 。 強生公司（Johnson & Johnson）的抗TNF-a抗體藥物英夫利西單抗也在多適應癥方面展現了巨大潛力 。
數據顯示 ， 現在仍有近870款抗體在臨床開發中 ， 約36％的管線集中在10個經過驗證的靶點 。

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備注：a：總數包含雙特異性抗體；b：42款靶向PD-1, 38 款靶向PD-L1.
▲抗體藥物在研管線Top靶點（圖片來源：參考資料[1]）
據悉 ， 在中國 ， 針對PD-1/PD-L1、HER2、CTLA-4、EGFR和CD20的抗體管線最為豐富 ， 一些較新的靶點包括4-1BB、LAG3和CD47等 。
文章點評指出 ， 這個趨勢是合理的 ， 因為當人們看到某種可行的方法時 ， 他們希望做得更好 。 而且 ， PD-1/PD-L1靶向抗體的研發熱潮也反映了一種趨勢和期待 ， 就是這些抗體藥物將成為許多抗癌藥物方案的主要組成部分 ， 有望與不同類型的藥物聯合使用 。
數據還顯示 ， 在抗體領域 ， 癌癥治療研究繼續占主導地位 ， 皮膚科和血液疾病管線緊隨其后 。 盡管PCSK9抑制劑和CGRP抑制劑等近年來在心血管疾病和神經疾病領域取得了重大進展 ， 但癌癥研究仍處于上升趨勢 。 數據顯示 ， 過去5年進入臨床的癌癥研發項目已經提高至非癌癥項目的兩倍以上 。

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圖片來源：參考資料[1]
此外 ， 隨著COVID-19的到來 ， 臨床上有超過20種針對新冠病毒的抗體 ， 其中一些已獲得FDA的緊急使用授權（EUA） ， 尚未獲得完全批準 。 作者指出 ， 針對傳染病治療的藥物研發是否會一直持續 ， 還有待觀察 。

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