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格列衛誕生20周年，它的成功給癌癥治療帶來了哪些轉變？( 二 )



格列衛誕生20周年，它的成功給癌癥治療帶來了哪些轉變？
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▲EGFR抑制劑迭代時的結構變化（圖片來源：參考資料[1]）
激酶靶向療法的開發技術在過去20年里也取得了很大的進步 ， 隨著人類基因組測序的完善 ， 對包含500多種蛋白激酶的人類激酶組（human kinome）的理解也日漸成熟 。 這不但讓藥物開發人員能夠更全面地了解激酶之間的相互作用 ， 而且促進了包含多種激酶的分析矩陣（profiling panels）的產生 。 目前這些分析矩陣包括大部分人類激酶組的成員 ， 讓藥物開發人員能夠快速地評估潛在療法的脫靶效應 ， 從而在研發早期階段剔除選擇性不強的先導化合物 ， 并且幫助改進藥物的特異性 。
此外 ， 對激酶催化域的高分辨率結構解析改善了對結構-功能關系的理解 ， 讓基于結構和計算化學的藥物發現變得更為常見 。 這些進展進一步加快了新一代激酶抑制劑的開發速度 。
蛋白激酶靶向療法的未來
文章作者表示 ， 預計針對蛋白激酶的小分子抑制劑開發在未來仍將繼續獲得突破 。 其中一個方向是別構抑制劑（allosteric inhibitors）的開發 。 這些藥物通過與激酶的催化位點之外的區域結合 ， 達到阻斷激酶活性的目的 。 它們的潛在優勢是不會與ATP競爭和催化位點的結合 ， 從而可能產生更高效和更具有特異性的抑制劑 。 例如 ， 諾華公司開發的ABL1變構抑制劑asciminib在治療慢性髓系白血病的3期臨床試驗中達到主要終點 ， 它能夠有效克服BCR-ABL產生的耐藥性 。
此外 ， 通過與靶點結合 ， 導致靶點蛋白降解的PROTAC技術近年來取得了顯著進展 。 今年可能有15款PROTAC在研療法進入臨床 。 文章作者指出 ， PROTAC技術通過降解特定蛋白激酶 ， 可能在克服耐藥性的同時產生更強的療效 。
在格列衛誕生20周年之際 ， 文章作者表示創新激酶抑制劑的開發仍然有巨大的潛力 ， 他們相信在未來的20年里 ， 這一領域依然是藥物開發的一個重要增長點 。

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