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格列衛誕生20周年，它的成功給癌癥治療帶來了哪些轉變？


【格列衛誕生20周年，它的成功給癌癥治療帶來了哪些轉變？】▎藥明康德內容團隊編輯
今年是格列衛（Gleevec ， imatinib）首次獲得FDA批準20周年 。 它的獲批是人類抗癌歷史上的重大突破 ， 人們把它稱為“難以復制的抗癌奇跡” 。 格列衛和早期EGFR抑制劑的成功 ， 改變了人們對蛋白激酶作為藥物靶點的認知 。 從它們獲得FDA批準以來 ， 數百種蛋白激酶抑制劑進入臨床開發 ， 截至今年3月 ， 已經有76款蛋白激酶抑制劑獲得批準 ， 其中包括多款治療癌癥的“明星”藥物 。
今日 ， 《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery發表文章 ， 對格列衛獲批20年來在蛋白激酶藥物開發方面的進展、挑戰和未來方向進行了深度綜述 。 藥明康德內容團隊將與讀者分享這一綜述的精彩內容 。

格列衛誕生20周年，它的成功給癌癥治療帶來了哪些轉變？
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為癌癥療法開發模式帶來持久的轉變
格列衛是一種BCR-Abl蛋白抑制劑 ， 它的出現 ， 讓慢性髓系白血病（CML）患者在確診后活過5年的比例從30%提高到了89% 。 在它獲得FDA批準后 ， 靶向EGFR的激酶抑制劑吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）也獲得批準 ， 用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）患者 。 這些靶向療法的成功證明 ， 針對腫瘤具有的特定分子生物學特征而開發的靶向療法能夠產生優異的療效 。 這對隨后20年來癌癥開發的模式產生了持久的影響 ， 目前激酶抑制劑的臨床開發已經從在廣大患者群體中“幸運”地發現出色的應答患者 ， 轉變為針對具有特定基因組特征的患者亞群的評估 。 這就是我們所說的精準醫療（precision medicine）的藥物開發策略 。
在臨床應用方面 ， 激酶抑制劑的出現改變了多種癌癥類型的治療格局 。 例如 ， 在攜帶GIST或BRAF基因突變的黑色素瘤患者中 ， 全身性化療已經幾乎完全消失 ， 只有在窮盡了所有其它靶向療法之后才會被作為最后的治療手段 。 在NSCLC ， 基于患者腫瘤的分子生物學特征選擇相應的一線靶向療法也已經成為化療之外的重要選擇 ， 并且在臨床試驗中表現出更好的緩解率和無進展生存期 。
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激酶抑制劑對癌癥治療的另一個重大影響在于對腦轉移瘤的治療 。 大多數化療藥物無法穿越血腦屏障 ， 而放療可能產生非常嚴重的長期認知副作用 。 目前 ， 多款新一代激酶抑制劑在治療NSCLC患者的腦轉移瘤方面已經顯示出臨床活性 ， 其中包括EGFR抑制劑osimertinib ， ALK和ROS1抑制劑lorlatinib ， RET抑制劑selpercatinib等等 。
精準療法更為廣泛的應用也帶來了對患者基因組變化在檢測方面的改變 。 如今的基因檢測已經從針對單一基因變異的檢測轉變為通過下一代測序技術（NGS）對基因組變異進行全面的篩查 ， 從而可以一次性地評估患者腫瘤攜帶的多種不同的基因突變 ， 縮短選擇精準療法所需要的時間 。
蛋白激酶靶向療法面對的挑戰——耐藥性
雖然已經獲批的激酶抑制劑給很多患者帶來了巨大的臨床獲益 ， 然而這些藥物并不能達到治愈的效果 。 大部分藥物只能延緩疾病的進展 ， 因為腫瘤最終會“找到”逃避靶向抑制劑的途徑 ， 從而產生對藥物的耐藥性 。
腫瘤對靶向抑制劑產生耐藥性的方式可以分為下面幾種：第一種是在藥物結合的位點出現突變 ， 導致靶向藥物無法與靶點結合 。 例如 ， EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）與EGFR的結合依賴于結合位點上的氨基酸Thr790 ， 一旦它發生突變 ， 癌細胞就能夠獲得對這兩款藥物的耐藥性 。
另一種耐藥性產生的主要方式是激活替代被抑制激酶功能的信號通路 。 這通常包括過度表達與靶點激酶功能相似的其它激酶 ， 或者激活激酶信號通路的下游靶點 ， 從而恢復靶點下游的信號傳導 。 由于腫瘤細胞能夠采用多種機制產生耐藥性 ， 如何有效克服這些耐藥性一直是激酶抑制劑開發需要解決的重要挑戰 。
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▲耐藥性產生的不同機制（圖片來源：參考資料[1]）
克服耐藥性的策略和技術進展
在過去20年里 ， 藥物開發人員在理解耐藥性產生的機制方面已經獲得了長足的進步 ， 也開發出克服耐藥性的不同策略 。 目前 ， 新一代激酶抑制劑開發目標不但包括提高藥物的選擇性和降低副作用 ， 而且包括讓它們能夠克服基因突變產生的耐藥性 。 以EGFR抑制劑的開發為例 ， 第二代抑制劑afatinib和dacomitinib攜帶了能夠與靶點共價結合的基團 ， 從而讓它們可以與靶點不可逆結合 ， 增強了藥物的效力 。 而第三代抑制劑osimertinib和olmutinib不但攜帶了能與靶點共價結合的基團 ， 而且對藥物結構的改造讓它們能夠與包含T790M突變的EGFR結合 。

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