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實體瘤中的CAR T細胞：挑戰和機遇( 五 )


---遞送并浸潤到腫瘤組織中-
在實體瘤中 ， CAR-T細胞療法比在血液腫瘤中受到更多限制 ， 因為CAR-T細胞返回血流和淋巴系統 ， 因此它們與血液腫瘤細胞接觸更多 ， 而在實體瘤中 ， CAR-T細胞可能不會能夠通過血管內皮穿透腫瘤組織[110] 。 腫瘤組織中一系列機制的存在減少了血管相關因子的分泌 。 例如 ， 癌組織中內皮素B受體的過表達下調了ICAM-1的水平 ， 從而防止T細胞從血管中逸出[111] 。 另一方面 ， 實體瘤中CAR-T細胞的遷移取決于趨化因子如配體11和12個趨化因子的調節[112] 。 但是 ， 這些趨化因子在腫瘤組織中表達較少 。 總之 ， 由于缺乏參與T細胞滲透到腫瘤組織中的趨化因子的表達 ， 以及實體瘤中存在致密的纖維化基質 ， CAR遷移和侵襲腫瘤細胞的能力降低了[71] 。 鑒定實體瘤需要細胞從血液過渡到癌癥部位 ， 并且會出現各種異常情況 ， 從而大致阻止T細胞浸潤[113 ， 114] 。 已經提出 ， 在腫瘤受限的部位 ， CAR T細胞的局部給藥比全身給藥更有效 。 在膠質母細胞瘤中 ， 顱內運輸已被證明是安全的并具有可接受的抗癌作用[115] ， 在人類胸膜惡性臨床前研究中 ， CAR T細胞的胸膜內運輸比全身給藥更有效[116] 。 通過進一步的T細胞遺傳變異或與溶瘤病毒結合使用CAR T細胞 ， 對改善或排除T細胞進入腫瘤的過程的深入了解有望為增加CAR T細胞的運輸提供機會[117] 。 或其他方法 ， 最終增強了腫瘤部位的炎癥反應[118] 。 可以修飾CAR T細胞以表達趨化因子特異性受體 ， 尤其是CCR2和CCR4 ， 它們肯定被腫瘤過度表達 ， 從而支持它們與腫瘤細胞的有效接觸（圖5）[119] 。 而不是常規將T細胞改造為特殊的癌癥趨化因子譜 ， 而是一種更可接受的方法是說服腫瘤釋放趨化因子 ， 而CAR T細胞以前對趨化因子有反應 。 已經使用一種溶瘤病毒來將趨化因子CCL5轉運至腫瘤細胞 。 CAR-T細胞通常表達RANTES受體 ， 例如CCR1 ， CCR3和CCR5受體 ， 在某些臨床前研究中 ， 將表達CCL5的溶瘤病毒與工程CAR T細胞聯合使用可有力地促進其生存能力和腫瘤清除率[118 ， 120] ] 。

實體瘤中的CAR T細胞：挑戰和機遇
本文插圖


------免疫抑制性腫瘤微環境
用CAR T細胞療法有效靶向實體瘤的另一個重要挑戰是免疫抑制性腫瘤環境 。 與缺乏局部免疫抑制途徑的許多血液系統惡性腫瘤不同 ， 實體瘤可以被支持腫瘤生長 ， 血管生成和轉移的不同細胞類型強烈浸潤[121] 。 調節性T細胞（Treg） ， 髓樣來源的抑制細胞（MDSC）和M2腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是腫瘤環境中最主要的免疫抑制細胞類型[122 ， 123] 。 除腫瘤細胞外 ， 這些細胞還通過在實體瘤（包括VEGF和IL-4 ， IL-10和TGFβ）中產生生長因子 ， 局部細胞因子和趨化因子 ， 促進腫瘤的生長和增殖 。 免疫檢查點分子（例如CTLA-4和PD-1）也會降低抗腫瘤免疫力[120 ， 124] 。 通常 ， 具有多個細胞和抑制劑的腫瘤微環境可以限制CAR T細胞治療的影響 。 大量研究集中在通過修改其代謝譜以改善敵對環境中的細胞活性來增強CART細胞功能 。 通常 ， 腫瘤經常被高度腺苷和活性氧（ROS）所描述 ， 從而破壞T細胞反應（圖5）[125 ， 126] 。 同樣 ， 腫瘤顯示出升高的細胞外鉀水平 ， 從而顯著減弱TCR驅動的Akt-mTOR磷酸化和隨后的效應子活性 。 T細胞工程旨在增加鉀通道的表達以準備更大的鉀外流 ， 從而成功地消除了這種抑制 ， 并增強了TME中的T細胞功能[127] 。 研究表明 ， 在TME中 ， 免疫抑制細胞的破壞通常是CAR T細胞高水平療效所必需的 。 以抑制調節性T細胞（Tregs）以及髓樣來源的抑制性細胞（MDSCs）為目的 ， 將抑制性抗體與基因操作結合使用 ， 可提高動物模型中T細胞治療的療效（圖5） 。 [128 ， 129] 。 另一方面 ， 包括最常見類型的TME細胞并高度表達成纖維細胞活化蛋白（FAP）的癌癥相關成纖維細胞（CAF）在塑造免疫抑制微環境和釋放ECM蛋白以減毒方面起著至關重要的作用 。 T細胞滲透 。 有趣的是 ， 將FAP特異的CART應用于降低CAF細胞活性或工程化新型類型的旨在分泌ECM降解酶的CAR T細胞可以顯著增加其運輸和裂解腫瘤的潛力[130] 。 否則 ， CAR T細胞分泌促炎細胞因子IL-12的操作可能會修飾TME ， 并最終增強巨噬細胞募集和功能[131] 。 許多組織已嘗試通過將ACT與TME調節劑聯合使用來改善CART細胞活性 。 在腫瘤中顯示出可接受的療效的一種有希望的治療方法是使用檢查點抑制劑 ， 其靶向PD-1 / PD-L1或CTLA-4途徑（圖5）[132 ， 133] 。 在這種情況下 ， 通過改善腫瘤特異性T細胞的制備可以改善檢查點封鎖 ， 并且可以合理地與CAR T細胞的過繼傳播結合起來 ， 而在正常情況下可以提高毒性風險 。 另一方面 ， 特定的CART細胞經過工程改造 ， 可通過CRISPR釋放針對PD-1和LAG3的抗PD-L1抗體[134 ， 135] 。 雖然抗CTLA-4抗體能夠增加對癌癥的內源性T細胞反應 ， 但其促進CAR T細胞反應的相關機制尚不清楚 。 此外 ， 抗CTLA-4抗體可在CTLA-4+ Treg細胞減少后以細胞外在方式觸發免疫反應 ， 進而可能有助于CAR T細胞[136] 。

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