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實體瘤中的CAR T細胞：挑戰和機遇( 三 )


盡管大量研究證實了新表位具有識別先前存在的TCR反應性的潛力 ， 但新表位的檢測和利用CAR T細胞靶向這些表位可能會繞開該受試者的重要性 ， 因為CAR充當了MHC依賴性受體 。
實體瘤中的CAR T細胞療法：最新進展
考慮到使腫瘤能夠抑制T細胞的眾多方法 ， 可以在臨床上檢查的細胞工程和聯合療法的數量是無限的 。 在這方面 ， 在臨床翻譯之前 ， 仔細研究治療組合的可靠的臨床前模型是非常有趣的 。 盡管我們的重點不是基于CAR的試驗 ， 但在本部分中 ， 我們簡要評估了實體瘤CAR T治療的最新研究 ， 并簡要討論了它們的功效和重要的靶向表面標志物（圖4）（表1和2） 。

實體瘤中的CAR T細胞：挑戰和機遇
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如所引用的 ， 實體瘤傾向于顯示高水平的抗原異質性 。 根據研究 ， 腫瘤通常僅具有強烈表達靶抗原的細胞分裂 ， 并且通常存在靶抗原被破壞并從癌細胞中清除的風險[50] 。

實體瘤中的CAR T細胞：挑戰和機遇
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實體瘤中的CAR T細胞：挑戰和機遇
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盡管已經在輸注CD19-CAR T細胞后用白血病細胞證實了這一事件 ， 但尚未很好地確定所涉及的過程[51] 。 但是 ， 一項研究調查了以CD19形式引起的特定突變 ， 該突變丟失了基于CD19的CAR T細胞靶向的特殊表位[52] 。 在使用EGFRvIII特異性CAR治療GBM的臨床試驗中 ， CAR T細胞給藥可抑制EGF/EGFRvIII受體表達并似乎增強T細胞抵抗力 ， 但輸注被證明是無毒且有效的[53] 。 此外 ， 在GBM模型中 ， 基于CAR T細胞的IL13Rα2在體內擴增并釋放各種細胞因子 ， 但在復發性腫瘤中顯示出對IL13Rα2表達的抑制作用[54] 。
乳腺癌
周等表明在三陰性乳腺癌（TNBC）細胞MUC28z CAR T細胞上識別tMUC1后 ， MUC28z CAR T細胞是一種特異性組成的包含CD28和CD3ζ結構域的嵌合抗原受體 ， 可放大粒酶B ， IFN-γ和其他類型的Th1分泌的細胞因子和趨化因子 。 在這項研究中 ， 單劑量的MUC28z CAR T細胞在異種移植模型中大大降低了TNBC腫瘤的增殖和存活率[60] 。 其他研究表明 ， CD27或4-1BB共同刺激的 ， 自我富集的NKG2D CAR重定向T細胞具有針對TNBC腫瘤的抗癌功能[61] 。 其他研究表明 ， 基于HRG1β的CAR-T細胞可通過HER家族受體成功抑制乳腺癌的增殖 ， 并能夠提供有吸引力的治療方法 ， 以克服針對基于HER2的靶向治療的癌癥耐藥性[62] 。 同時 ， Munisvaradass等人 。 發現人類抗HER2 CAR T細胞在過度表達HER2的乳腺癌細胞中表現出理想的靶向作用并觸發了細胞死亡[63] 。 此外 ， 特殊的CAR T細胞對間皮素的識別已被描述為乳腺癌治療的有希望的免疫治療目標[64] 。
前列腺癌
前列腺干細胞抗原（PSCA）和前列腺特異性膜抗原（PSMA）通常用于靶向嵌合抗原受體 ， 從而在前列腺癌（PC）中達到適當的治療效果[107] 。 抗PSMA的CAR T細胞顯示出對人PC細胞的強大能力 ， 并在PC細胞中顯示出強大的擴增和細胞毒性潛能[28 ， 65] 。 Junghans等人進行的臨床試驗[66]和Slovin等[67]批準了PSMA定向的CART細胞在PC中的安全性和有效性 。
腎癌
根據報道 ， 在各種類型的腎癌中表達的羧基酸酐酶IX（CA-IX）已被視為CAR T細胞療法的新靶標 。 CA-IX是一種金屬蛋白酶 ， 通常參與二氧化碳水合的催化作用[13 ， 68] ， 而它可作為腎細胞癌和幾種正常組織（包括胃粘膜上皮 ， 小腸上皮和十二指腸）中的關鍵抗原 ， 膽道樹適度表達[69] 。 另外 ， 低氧條件可能導致多種組織中CA-IX的表達[70] 。 已經發現 ， 針對腎癌細胞的第一代CAIX-CAR T細胞與細胞毒功能相關地參與了高度細胞因子的分泌[71] 。
胃癌
最近的研究表明 ， 雙特異性Trop2/PD-L1 CAR-T細胞可以通過腫瘤內注射顯著降低胃癌的生長 ， 其抑制作用比Trop2特異性CAR-T細胞更為顯著 。 這些發現表明 ， 新型雙特異性Trop2/PD-L1 CAR-T細胞參與了Trop2 / PD-L1和檢查點對胃癌的阻斷作用 ， 從而促進了CAR-T細胞在胃癌和其他類型實體瘤中的細胞毒性作用[ 72] 。 此外 ， 已經證實 ， 注射包含間皮素scFv ， CD3ζ ， CD28和DAP10細胞內信號傳導域（M28z10）的間皮素-CAR T細胞后 ， 胃癌細胞死亡被觸發 ， 腫瘤的生長受到明顯抑制[73] 。 根據其他研究 ， 使用claudin18.2-CAR T細胞[74] ， NKG2D-CAR T細胞[75] ， 葉酸受體1（FOLR1）-CAR T細胞[76]和HER2-CAR T細胞[77]可以被認為是胃癌治療的一種新的治療方法 。 在最近的一項研究中 ， Jung等人研究表明 ， ICAM-1 CAR T細胞單獨使用或與化療藥物紫杉醇或CAR T細胞聯合使用可改變IL-12的釋放 ， 這是一種有望大大改善ICAM-1高級別胃癌患者的有前途的方法[78] 。

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