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實(shí)體瘤中的CAR T細(xì)胞：挑戰(zhàn)和機(jī)遇


【實(shí)體瘤中的CAR T細(xì)胞：挑戰(zhàn)和機(jī)遇】 經(jīng)過CAR修飾的T細(xì)胞具有超生理特性 ， 并具有“活體藥物”的功能 ， 不僅可以證明在T細(xì)胞中表達(dá)后的即時(shí)作用 ， 而且可以證明其長期作用[3] 。 為了在T細(xì)胞中進(jìn)行CAR工程改造 ， 必須對(duì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng) ， 以便將其用于轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增 。 在這個(gè)過程中 ， 轉(zhuǎn)導(dǎo)可能會(huì)采用多種方法 ， 但是必須建立基因轉(zhuǎn)移才能在克隆擴(kuò)展和持久的T細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)CAR（圖1）[4] 。

實(shí)體瘤中的CAR T細(xì)胞：挑戰(zhàn)和機(jī)遇
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考慮到原理 ， CAR可以靶向在細(xì)胞表面表達(dá)的抗原 ， CAR可以靶向多種T細(xì)胞亞群 ， T細(xì)胞祖細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞 ， 特別是自然殺傷（NK）細(xì)胞[5] 。 建立針對(duì)特殊抗原的免疫反應(yīng)性并不是更智能的CAR的唯一治療目標(biāo) ， 而這些細(xì)胞的設(shè)計(jì)目的不僅僅是觸發(fā)工程化的T細(xì)胞活化和功能 。 重要的是 ， 具有顯著潛力和信號(hào)質(zhì)量的CAR可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的擴(kuò)張和毅力 ， 以及癌癥微環(huán)境中工程T細(xì)胞活化的強(qiáng)度 ， 這些特性強(qiáng)烈地改變了以癌癥為目標(biāo)的T細(xì)胞功效以及安全性 。
根據(jù)生物學(xué)和分子研究 ， CAR傳遞比轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞受體（TCR）具有更廣泛的功能作用 ， 在TCR中 ， 通常由TCR對(duì)靶抗原的親和力修飾的信號(hào)傳導(dǎo)能力是轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞受體的中心因素 ， 決定T細(xì)胞的命運(yùn) [6] 。 盡管靈活性與工程化CAR的動(dòng)態(tài)范圍有關(guān) ， 并且非常有前途和理想 ， 但CAR只能識(shí)別位于細(xì)胞表面的標(biāo)記物 。 另一方面 ， CARs在不依賴MHC分子的情況下誘導(dǎo)靶細(xì)胞死亡[7] 。 考慮到它們對(duì)T細(xì)胞特異性的影響以及效價(jià)和安全性 ， 我們?cè)谶@里討論了靶向和發(fā)信號(hào)通知工程化CAR的擁有權(quán) 。
在這篇綜述中討論了涉及T細(xì)胞擴(kuò)增和該細(xì)胞亞群收集的程序 。 總體而言 ， 基于嵌合抗原受體構(gòu)建的模塊性質(zhì) ， CAR正在迅速發(fā)展 ， 并顯示出在廣泛的免疫療法中有效使用的顯著能力[8] 。
CAR結(jié)構(gòu)
CAR包含一個(gè)細(xì)胞外抗原識(shí)別域 ， 該域由識(shí)別癌細(xì)胞細(xì)胞膜上特定蛋白質(zhì)（例如實(shí)體瘤細(xì)胞上的EGFR或B細(xì)胞上的CD19）的單克隆抗體片段和一個(gè)提供T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)觸發(fā)CART細(xì)胞活化和功能[9 ， 10] 。 第一代CAR T細(xì)胞包含來自TCR CD3ζ鏈的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 ， 該結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)靶向癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用 ， 但在重新輸注后不能促進(jìn)CAR T細(xì)胞在體內(nèi)的擴(kuò)增 。 另一方面 ， 第二代和第三代CAR T細(xì)胞包含額外的共刺激細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 ， 這反過來又增強(qiáng)了CAR T細(xì)胞生長 ， 擴(kuò)展并最終在患者體內(nèi)持久的潛力（圖2）[11,12,13] 。

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實(shí)體瘤中的CAR T細(xì)胞：挑戰(zhàn)和機(jī)遇
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CAR T細(xì)胞工程
當(dāng)開發(fā)出人類原代T細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)方案時(shí) ， 開始以各種方式研究CAR 。 在過去的十年中 ， 幾乎所有CAR研究都基于使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體 ， 例如γ-逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和慢病毒載體[14] 。 盡管逆轉(zhuǎn)錄病毒載體能夠刺激人細(xì)胞中的插入腫瘤發(fā)生 ， 但T細(xì)胞似乎對(duì)這些轉(zhuǎn)化的敏感性要低得多 。 支持任意載體整合的轉(zhuǎn)座酶已開始在CAR治療領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)估[15] 。 盡管尚未弄清常用載體的優(yōu)缺點(diǎn) ， 但該比例與CAR表達(dá)范圍 ， 隨著時(shí)間的推移沉默 ， 工程簡(jiǎn)便性 ， 安全性等密切相關(guān) 。 但是 ， 由于插入誘變而引起的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化尚不明確 。 迄今已確認(rèn)；將載體直接整合到基因組的安全區(qū)域中 ， 最終可以導(dǎo)致長期CAR表達(dá) ， 而沒有發(fā)生插入誘變的風(fēng)險(xiǎn)[16] 。
獨(dú)立于轉(zhuǎn)基因整合的替代策略 ， 使用RNA電穿孔或細(xì)胞表面偶聯(lián) ， 依次導(dǎo)致CAR瞬時(shí)表達(dá)和CAR T細(xì)胞持久性限制超過7-14天[3] 。 可能需要多次輸注才能產(chǎn)生可接受的腫瘤反應(yīng)的瞬時(shí)表達(dá)CAR的T細(xì)胞的顯著特性可能會(huì)減弱正常組織損傷或避免T細(xì)胞聚集至支持細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)的水平 。
在這方面 ， CAR轉(zhuǎn)移的另一個(gè)重要方面是接收方 ， 并認(rèn)識(shí)到哪種T細(xì)胞（例如CD4+ ， CD8+αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞）優(yōu)于其他類型的T細(xì)胞 ， 以實(shí)現(xiàn)最佳的腫瘤抑制效果[17 ， 18] 。
CAR的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑
如所注意到的 ， 表現(xiàn)出顯著的T細(xì)胞刺激能力的第一個(gè)工程受體是CD3-ζ或Fc受體γ與CD8 ， CD4 ， CD25或CD16之間的嵌合分子 ， 它們刺激了和鈣內(nèi)流相關(guān)的磷脂酰肌醇和酪氨酸激酶信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng) 。 將鼠類抗體半抗原特異性的scFv添加到人類白血病T細(xì)胞這些融合的胞外部分[19 ， 20] ， 這些部分被描述為T體并可以接受地促進(jìn)細(xì)胞溶解 。 盡管CD3-ζ鏈的增加足以支持細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）系的細(xì)胞溶解功能 ， 但已發(fā)現(xiàn) ， 呈現(xiàn)細(xì)胞毒性活性的基本信號(hào)強(qiáng)度比其他類型的功能低[21] 。 一旦研究人員可以有效地轉(zhuǎn)導(dǎo)人原代T細(xì)胞 ， 他們就會(huì)注意到CD3-ζCARs不能在識(shí)別目標(biāo)抗原后刺激細(xì)胞因子的劇烈釋放并改善T細(xì)胞的生長 。

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