1. 首頁 > 健康養生 >

實體瘤中的CAR T細胞：挑戰和機遇( 四 )


胰腺癌
研究證實 ， 在胰腺癌中 ， 表達CXCR2的CAR T細胞向含有IL-8和IL-8的微環境更有效地轉移 。 結果 ， 表達CXCR2的CAR T細胞對公認的表達αvβ6的胰腺腫瘤異種移植物具有更大的抗腫瘤活性[79] 。 此外 ， 已證明B7-H3.CAR-T細胞在體外和原位以及轉移性異種移植小鼠模型中均可治療胰腺導管腺癌 。 有趣的是 ， 當我們要靶向PD-L1組成型表達的腫瘤細胞時 ， 4-1BB共刺激支持更低的PD-1在生成的T細胞中的表達 ， 以及更高的抗腫瘤活性[80 ， 81] 。
此外 ， 對肝細胞癌 ， 胰腺癌和結直腸癌患者的I期臨床研究顯示出CD133-CAR T細胞對這些細胞轉移潛力的抑制作用[82] 。 此外 ， 其他類型的胰腺癌CAR T細胞治療靶抗原包括CD24 [83] ， PSCA [84] ， CEA[85] ， MUC-1 [86] ， 間皮素[87] ， FAP [88]和 Her-2 [89]已為人所知 ， 目前正在臨床前和臨床試驗中進行研究 。
肺癌
受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1特異性（ROR1）-CAR T細胞的治療在人類肺癌A549細胞系中支持強大的抗腫瘤活性 。 重要的是 ， ROR1-CAR T細胞滲入癌組織并根除腫瘤細胞的多層[90] 。 類似地 ， 在表達和釋放穿孔素 ， 顆粒酶B ， IFN-γ和TNF-α等細胞因子后 ， EGFRvIII-CART特異性和有效地鑒定并殺死A549-EGFRvIII細胞 。 另一方面 ， 研究表明 ， EGFRvIII-CART細胞可顯著減少小鼠A549-EGFRvIII細胞的轉移 ， 并且可有效延長小鼠生存期 ， 且無任何副作用[91] 。 同樣 ， 已經證實基于CAR T細胞的間皮素[92] ， 產生促紅細胞生成素的肝細胞癌A2（EphA2）[93] ， PSCA和粘蛋白1 [94]可以在肺癌中產生理想的治療效果 。 最近 ， 一組研究人員建議在非小細胞肺癌（NSCLC）中使用PD-L1-CAR T可能具有針對PD-L1high和EGFRmut NSCLC的抗腫瘤細胞毒活性 ， 并在一定程度上導致患者的康復（PD-L1+）NSCLC [95] 。 另一方面 ， Chen和他的同事介紹了delta-like 3（DLL3）作為治療小細胞肺癌（SCLC）的有吸引力的靶標 。 他們表明 ， 僅以抗體和CAR-T細胞為靶標或與PD-1抑制一起靶向的DLL3可以殺死DLL3腫瘤細胞 ， 包括H82 ， H196和H446細胞系[96] 。
肝癌
CAR-T療法在肝癌治療中的應用才剛剛開始研究 ， 需要進行更多的研究 。 但是 ， 基于CAR-T細胞的CEA [97] ， glypican-3 [98] ， mucin-1 ， 上皮細胞粘附分子和癌胚抗原[99]的功效已在肝癌治療中得到證實 。 Glypican-3（GPC3）抗體與CART療法聯合使用可能是治療肝惡性腫瘤的有用方法 。 Liu和他的同事們發現 ， 使用32A9單克隆抗體/CAR T細胞可在體外殺死（GPC3 +）HCC細胞 ， 并在體內消退肝異種移植腫瘤[100] 。 另一項研究表明 ， 表達IL15/21的GPC3/CAR T細胞可促進T細胞對HCC的抗腫瘤反應[101] 。
大腸癌
研究發現 ， 嵌合抗原受體T細胞療法可能是一種有效的結直腸癌治療方法 。 總體而言 ， 在結直腸癌中 ， NKG2D[102] ， CD133 [82] ， GUCY2C（瓜那酸酯環化酶2C）[40]和TAG-72 [103]是達到有希望的治療目標的最主要靶抗原 。 洪巴赫（Humbach）等人 。 研究表明 ， 經工程改造釋放IL-7/12細胞因子的間充質干細胞（MSC）通過改變腫瘤環境中Th2到Th1/ 17執行結構的炎癥作用 ， 提高了CAR T細胞對結直腸癌細胞的抗腫瘤活性[104] 。 根據以前的證據 ， 人類結腸直腸腫瘤中Doublecortin樣激酶1（DCLK1）表達的升高與更高的死亡率相關 。 最近的一份報告顯示 ， DCLK1的靶向CAR-T治療有效根除了原發性和轉移性結腸癌細胞[105] 。
CAR T細胞療法對實體瘤的挑戰
本節討論了實體瘤中CAR T細胞療法的基本挑戰以及增強治療效果的有用策略 。 下面列出的挑戰是干擾細胞治療并影響治療有效性的最重要障礙 ， 具體取決于腫瘤類型 ， 疾病步驟和分子標記 。
腫瘤抗原異質性
細胞療法對抗實體瘤的有效性的障礙之一是抗原異質性 ， 其削弱了T細胞對癌細胞的檢測并降低了CART療法的影響 。 由于CAR工程最有用的靶標是腫瘤相關抗原（TAA） ， 因此不同類型腫瘤細胞對TAA的多樣化表達是主要障礙 。 此外 ， 由于惡性細胞抗原多樣性使得難以鑒定腫瘤細胞特異性抗原 ， 在各個腫瘤部位的抗原表達水平不同可能會損害CAR T細胞在腫瘤部位的功能[108] 。
迄今為止 ， 已使用多種方法來支持已鑒定的CAR T細胞靶向多個TAA ， 包括在單個T細胞上共表達多個CAR ， 可編程CAR表達 ， 靶抗原臨時調節的可能性 ， 利用各種CAR T細胞 ， 每種嵌合受體相對于特定抗原的表達以及包括兩個或多個抗原識別域的嵌合受體的表達 ， 進而導致多種抗原通過單個受體進行鑒定[109] 。 另一方面 ， 靶向與腫瘤異質性密切相關的癌癥干細胞是消除腫瘤異質性的方法之一 。 例如 ， CD133是一種腫瘤干細胞標記物 ， 在許多實體瘤中均過表達 ， 現在被認為是CAR-T細胞的靶腫瘤標記物[13] 。

推薦閱讀