掃清單堿基編輯臨床應(yīng)用最大障礙：陳佳/楊力等開發(fā)變形式堿基編輯系統(tǒng)
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堿基編輯器（Base Editor）理論上可以通過堿基轉(zhuǎn)換糾正50%以上的人類致病性點(diǎn)突變 。 然而 ， sgRNA會引導(dǎo)堿基編輯器錯(cuò)誤結(jié)合在與靶向位點(diǎn)序列相似的脫靶位點(diǎn)造成脫靶突變 。 另外 ， 近期多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)堿基編輯器會在全基因組和全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)引發(fā)非常嚴(yán)重的sgRNA非依賴性脫靶突變 ， 并且這些突變隨機(jī)分布于全基因組中 。 這些sgRNA依賴性以及非依賴性脫靶突變極大地限制了堿基編輯系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)展及其在疾病治療方面的運(yùn)用 。2021年5月10日 ， 上海科技大學(xué)生科院陳佳教授、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所楊力研究員、武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院殷昊教授、上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所楊貝教授合作在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：Eliminating base-editor-induced genome-wide and transcriptome-wide off-target mutations 的研究論文 。
該研究構(gòu)建了一種名為變形式堿基編輯系統(tǒng)（transformer base editors ， 簡稱tBEs）的高精準(zhǔn)堿基編輯系統(tǒng) 。 并利用雙腺相關(guān)病毒載體將tBE系統(tǒng)遞送至成年小鼠的肝臟中 ， 顯著降低了小鼠血清中PCSK9蛋白表達(dá)水平以及總膽固醇水平 ， 并且未在小鼠體內(nèi)檢測到脫靶效應(yīng) 。
該系統(tǒng) ， 解決了堿基編輯器從科研轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的兩個(gè)關(guān)鍵障礙——安全性和效率問題 ， tBE在小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了靶位點(diǎn)的高校編輯 ， 且沒有可檢測到的全基因組和全轉(zhuǎn)錄組的脫靶效應(yīng) 。 同時(shí) ， 利用雙AAV載體遞送 ， 實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)、高效的靶向編輯 。
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在這項(xiàng)研究中 ， 研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的tBE可以在脫靶位置處保持“鎖定”狀態(tài) ， 而只有在靶向位點(diǎn)才能“解鎖”進(jìn)行堿基編輯 ， 從而同時(shí)消除sgRNA依賴性和非依賴性脫靶效應(yīng) ， 全面解決了影響堿基編輯系統(tǒng)進(jìn)行治療性應(yīng)用的脫靶問題 。
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tBE-V5–mA3系統(tǒng)在靶向位點(diǎn)進(jìn)行編輯 ， 不會產(chǎn)生sgRNA依賴性和非依賴性脫靶效應(yīng)
為了驗(yàn)證該系統(tǒng)的體內(nèi)治療效果 ， 研究團(tuán)隊(duì)利用雙AAV載體將tBE系統(tǒng)地送到小鼠體內(nèi) ， 通過提前引入終止密碼子 ， 顯著抑制了PCSK9的表達(dá) ， 成功降低小鼠體內(nèi)低密度脂蛋白（LDL）水平 ， 為心腦血管疾病等患者帶來了新的治療希望 ， 理論上可以達(dá)到一次治療終身治愈的效果 ， 而無需像之前一樣長期服藥維持 。
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