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我國科學家找到抗癌藥物紫杉醇基因密碼


紫杉醇是一種天然抗癌藥物 ， 長期以來 ， 紫杉醇來源于有“植物大熊貓”之稱的紅豆杉 ， 難以人工合成 。 紫杉醇究竟有何基因密碼？阻礙人工合成的原因在哪里？近日 ， 采訪人員從中國農科院獲悉 ， 我國科學家通過對南方紅豆杉進行全基因組測序 ， 首次組裝成功了染色體級別的高質量參考基因組 ， 揭示了抗癌藥物紫杉醇生物合成的遺傳基礎 ， 相關研究論文近日在線發表于預印平臺bioRxiv 。


我國科學家找到抗癌藥物紫杉醇基因密碼
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該研究將加快紫杉醇異源合成底盤的設計和開發 ， 并有力推動我國紫杉醇生物合成與調控研究以及產業的進一步發展 。 中國農科院供圖
來自于珍稀植物的抗癌藥物

紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種復雜的次生代謝產物 ， 是世界上使用最廣泛的明星抗癌藥物 。 上世紀60年代 ， 美國化學家沃爾和瓦尼從一種紅豆杉屬的植物太平洋紫杉的樹皮中 ， 分離出紫杉醇 。 經過二十多年的臨床研究 ， 1992年首款紫杉醇注射液“Taxol”上市 。 至今 ， 紫杉醇是已知療效最好的植物源抗腫瘤藥物之一 ， 具有高效、低毒、廣譜的特點 ， 對卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、腦癌和大腸癌等具有明顯的治療效果 。

醫學實驗結果顯示 ， 目前想要獲取紫杉醇類原料藥 ， 主要依賴紅豆杉植物類提取和化學半合成 。 科研工作者們采集人工培育的紅豆杉枝葉 ， 利用溶劑萃取、固相萃取、超臨界流體萃取、膜分離、色譜分離等分離提取方法 ， 提取與紫杉醇結構類似的前體 ， 如巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ等 ， 再借助化學修飾的大規模生產方法 ， 得到醫用紫杉醇原料藥 。

中國農業科學院農業基因組研究所研究員閆建斌介紹 ， 現行的紫杉醇提取及半化學合成方法均嚴重依賴紅豆杉資源 ， 而目前世界范圍內還沒有形成大規模的紅豆杉原料林基地 。

據科學家推算 ， 腫瘤患者單個療程就需消耗2 克以上的紫杉醇 。 這些微量的紫杉醇則需要從4-8棵生長超過50年的野生紅豆杉樹皮中提取 。 一方面是紅豆杉與紫杉醇的稀缺 ， 另一方面是巨大的醫療需求 ， 這就導致紅豆杉原料常年價格高昂 ， 供不應求 。

據介紹 ， 目前世界上 ， 尚無成規模的人工種植紅豆杉項目 ， 而野生的紅豆杉極其稀缺 ， 在我國 ， 紅豆杉是國家一級珍惜瀕危保護植物 ， 同時 ， 全世界有42個國家將紅豆杉稱為“國寶” 。

揭開紫杉醇合成的秘密

據閆建斌介紹 ， 在此次研究中 ， 科研人員利用第三代測序技術 ， 獲得基因組的測序讀段（reads） ， 高深度的測序飽和覆蓋南方紅豆杉基因組 ， 然后再從頭拼接 ， 從而還原紅豆杉各染色體的序列片段 。

之后 ， 科研工作者們結合輔助基因組組裝Hi-C測序方法 ， 捕獲全基因組范圍內整染色體質DNA在空間位置上的關系 ， 確定序列片段在染色體上的方向和順序 ， 最終確定基因組各染色體上ATCG四種堿基的排列順序 。

研究通過對南方紅豆杉單倍體胚乳組織進行全基因測序 ， 成功組裝了染色體級別的高質量南方紅豆杉參考基因 。

研究顯示 ， 紫杉醇合成相關基因的基因組定位和協同表達調控 ， 繪制了多個相關基因家族的基因組位置圖譜 ， 特別揭示了細胞色素P450家族的基因組分布和調控規律 。 研究首次發現了紫杉醇合成基因在紅豆杉9號染色體上的聚集分布現象 ， 并在其中鑒定了首個紫杉醇生物合成基因簇 ， 由六個基因串聯組成 ， 主要負責催化紫杉醇生物合成的前兩步 。


獲得一個物種的基因組序列 ， 對于該物種的研究具有重要意義 。

從紫杉醇被發現開始 ， 科學家們經過半個多世紀的研究 ， 完成了對其構效關系、藥物劑型、藥物來源、臨床應用、作用機制等方面的研究工作 。 但是 ， “迄今為止 ， 紅豆杉如何合成紫杉醇這一關鍵科學問題 ， 還沒有被完全解析” ， 閆建斌介紹：“本次研究對紅豆杉基因組的測序完成 ， 為解決該關鍵科學問題提供了重要基石 ， 也為下一步開發綠色環保、可持續生產的紫杉醇合成策略提供了思路” 。

【我國科學家找到抗癌藥物紫杉醇基因密碼】除此之外 ， 本次研究對南方紅豆杉的相關研究也做出了重要努力 。 南方紅豆杉是一種較古老的裸子植物 。 其參考基因組的發布 ， 填充了裸子植物基因庫的空缺 ， 為植物界的演化研究提供了一個重要案例 。 南方紅豆杉基因組信息還將有助于高效開發該物種的分子標記 ， 這些分子標記將直接用于指導相關林木育種工作 ， 加速紅豆杉屬物種遺傳改良工作 ， 實現全基因選育抗逆性好、生長迅速、紫杉醇含量高的優良紅豆杉品種 。

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