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老年人的藥效學和藥代動力學研究及其圍術期意義( 二 )


藥效學（即藥物與受體、通道或其他作用位點的結合能力以及隨后下游的級聯反應）比藥代動力學更難研究 。 Akhtar[5]概述了受體、通道和功能連接水平的變化 。 簡而言之 ， 衰老伴隨著大腦中突觸數量及其結合力和下游的受體信號的減少 。 這在一定程度上解釋了老年患者對苯二氮卓類、丙泊酚和阿片類藥物較高的敏感性 。 早在2001年 ， Eger就證明了年齡與吸入麻醉藥的最小肺泡濃度之間的明確相關性[23] 。 這一變化可以通過與大腦功能連接的進行性的、年齡相關的改變來解釋[5] 。 由于衰老大腦的功能連接似乎特別敏感 ， 深度麻醉對術后譫妄風險增加的影響可能與該效應相關[5] 。有趣的是 ， 神經肌肉接頭也受老年影響 ， 神經肌肉阻滯劑的使用及其逆轉值得關注[24] 。 根據Carron等人的綜述[24] ， 長期神經肌肉阻滯會導致術后并發癥 ， 舒更葡糖逆轉神經肌肉阻滯是一個有吸引力的選擇 ， 應在前瞻性隨機試驗中進一步研究 ， 尤其對老年患者 。此外 ， 因為壓力反射活性降低和對β-腎上腺素受體激動劑的敏感性降低 ， 并伴有腎素-血管緊張素-醛固酮系統刺激增加 ， 老年患者對低血壓（麻醉后的不良反應）的心血管反應延遲[5] 。 這些事實凸顯了在有代表性的個體中進行藥代動力學-藥效學研究的必要性 ， 例如 ， 術前了解心血管和腦功能 ， 以了解麻醉期間和麻醉后的個體反應 。虛弱在藥物（尤其是中樞神經系統（CNS）的藥物）的藥效學作用中發揮作用 。 這主要基于動態平衡儲備減少的理論 ， 即老年人無法應對快速的變化和外界應激源 。 不幸的是 ， 研究虛弱對藥物作用影響的動物模型非常少[25] 。 此外 ， 在大多數研究藥物對老年患者影響的研究中 ， 未描述虛弱的特征 ， 僅按年齡組分類 。 現有的一些經驗數據顯示 ， 與健康的老年患者相比 ， 虛弱的老年患者甲氧氯普胺給藥后鎮靜作用增加[25] ， 使用鎮靜藥物的虛弱成人跌倒風險增加[18,19] 。 Shem Tov和Matot已闡明虛弱的老年患者麻醉和手術后POD和其他并發癥的風險也增加[21] 。增齡造成的藥物藥代動力學變化
藥物藥代動力學最重要的年齡相關變化可以用表1中簡要表示的生理變化來解釋 。
表1.影響藥代動力學的最與年齡相關的生理變化[26-29]身體 系統生理效應藥代動力學的后果身體成分 體內水分含量減少20%體內脂肪含量增加約20%肌肉重量減少30% 高度親脂/親水性的藥物分布容積改變腎功能 腎小球濾過率下降 所有經腎清除的藥物消除半衰期都延長肝功能 肝臟血流量減少了大約10-25%酐酶功能的下降與藥物代謝的結果關系并不明確 消除半衰期延長 ， 尤其是高提取率的藥物；首過消除減少隨著肝腎功能下降 ， 肝腎的代謝途徑受損 ， 肝腎代謝通常較慢 。 對于腎功能 ， 估計的腎小球濾過率（eGFR）足以代表藥物消除 ， 可根據eGFR調整劑量[26,27] 。 相反 ， 藥物代謝相關的肝功能難以描述[27] 。 臨床肝功能檢查（例如轉氨酶測定）和/或常用的Child-Pugh評分與經肝臟代謝藥物的半衰期之間僅有弱相關性[28] 。 然而 ， 所謂的高攝取藥物（如氯胺酮、芬太尼、嗎啡、舒芬太尼）的清除直接取決于肝血流量 ， 老年時肝血流量明顯下降[27,28] 。身體含水量和肌肉含量的降低以及體脂的平行增加導致親脂性藥物（即靜脈麻醉藥）的分布容積增加 ， 消除半衰期延長 ， 從而作用持續時間延長[27] 。 因為老年人含水量較低故血漿容積也較低 ， 因此對藥物的初始分布容積有影響 ， 故靜脈推注產生的影響比預期更明顯[26,28] 。僅極少數的藥代動力學研究在虛弱患者中進行 。 然而 ， 現有研究報告 ， 與“健康”老年人相比 ， 虛弱的老年患者藥物消除顯著降低[30,31] 。 與健壯的老年人（肌肉減少性肥胖）相比 ， 虛弱的患者肌肉含量較低 ， 脂肪含量相對較高 。 這導致與強健的老年人相比 ， 親脂性藥物（大多數作用于CNS的藥物）的分布容積更高 ， 血漿濃度更低 ， 半衰期顯著延長[25] 。 藥物代謝方面的結果相互矛盾 。 在虛弱的成年人中 ， 血漿酯酶活性似乎受損 。 特別是對于II相代謝（如葡萄糖醛酸化 ， 例如對乙酰氨基酚的代謝） ， 已報告消除較慢 。 腎小球濾過率降低是年老體弱者服用腎清除性藥物最需要考慮的方面之一 ， 對腎臟清除率的估計應始終將體重的因素考慮進去[25] 。 年齡相關的改變導致麻醉期間使用的許多藥物需要進行劑量調整 ， 并在表2中進行了簡要總結 。 然而 ， 這些建議也暗示了CNS中藥物分布的某些生理學方面的變化 。 CNS藥物應謹慎使用 ， 因為虛弱綜合征的患者可能需要更低劑量 ， 并應仔細監測 。

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