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IL-17A與強(qiáng)直性脊柱炎的疼痛發(fā)生有何關(guān)系？


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IL-17A與強(qiáng)直性脊柱炎的疼痛發(fā)生有何關(guān)系？
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AS患者的疼痛 ， 不可小覷 。
疼痛是強(qiáng)直性脊柱炎（AS）患者的主要癥狀 ， 累及部位廣泛 ， 包括骶髂關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)以及膝、踝、足、腕、肩等關(guān)節(jié) ， 可導(dǎo)致晨僵、疲勞、睡眠障礙等癥狀的發(fā)生 。 疼痛的持續(xù)存在對患者造成了極大的疾病負(fù)擔(dān) ， 嚴(yán)重影響了其健康相關(guān)的生活質(zhì)量 。 在AS治療過程中 ， 緩解疼痛是AS患者最為迫切的需求 ， 也是控制癥狀的關(guān)鍵目標(biāo)之一 。 白介素-17A（IL-17A）是治療AS的關(guān)鍵靶點(diǎn) 。 研究發(fā)現(xiàn) ， 它與疼痛的發(fā)生有著密切的聯(lián)系 ， 靶向IL-17A有助于多層面、多角度地調(diào)控疼痛反應(yīng) ， 這究竟是怎么一回事呢？今天 ， 我們來談一談IL-17A與AS疼痛發(fā)生之間的關(guān)系 ， 并邀請山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院姜萍教授就這一主題進(jìn)行點(diǎn)評和分享 。 神經(jīng)免疫相互作用 ， 共同介導(dǎo)疾病疼痛的發(fā)生AS疾病過程中所引發(fā)的慢性疼痛由神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)共同介入 ， 患者常存在神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛 。 眾所周知 ， 疼痛信號可由神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行傳導(dǎo) ， 而免疫系統(tǒng)又是如何參與疼痛發(fā)生的呢？實(shí)際上 ， 免疫細(xì)胞、促炎細(xì)胞因子和趨化因子等介導(dǎo)的免疫通路調(diào)節(jié)可參與到神經(jīng)元之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) ， 引起神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化 ， 從而介導(dǎo)疼痛反應(yīng)的調(diào)控[1-2] 。 其中 ， 細(xì)胞因子作為細(xì)胞間相互作用的信號傳遞分子 ， 在炎癥疾病的發(fā)生和維持中有著重要作用 。 它們對感覺神經(jīng)元有著相當(dāng)大的影響 ， 可直接作用于痛覺感受器引起去極化或者發(fā)揮間接作用 ， 刺激神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)肽的釋放 。 在炎癥急性期 ， 細(xì)胞因子通過受體相關(guān)激酶和離子通道的磷酸化 ， 誘導(dǎo)痛覺敏化；而在慢性炎癥中 ， 它們可能更多的是通過影響受體的轉(zhuǎn)錄增量及二級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮作用[3-5] 。 IL-17A在疼痛的發(fā)生中發(fā)揮了怎樣的作用？在AS發(fā)生發(fā)展的多個病理過程中 ， 都可見到IL-17A的“身影” 。 它不僅驅(qū)動慢病炎癥、調(diào)控附著點(diǎn)炎病理進(jìn)程 ， 還參與了AS骨代謝的全過程 。 那么 ， 在疼痛反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制中 ， IL-17A是否也有著一席之地？IL-17A作為一種促炎細(xì)胞因子在多種神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病 ， 如多發(fā)性硬化、癲癇綜合征以及缺血性腦損傷中都發(fā)揮了關(guān)鍵性作用 。 IL-17A及其受體在許多神經(jīng)組織中都有表達(dá) ， 不僅可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活化和神經(jīng)突生長 ， 也影響著神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和其他支持細(xì)胞的增殖 ， 能夠向多種神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出信號、影響神經(jīng)功能和信號傳導(dǎo) 。 另外 ， 它還介導(dǎo)了神經(jīng)免疫的相互作用 ， 參與疼痛障礙的產(chǎn)生[2] 。 具體來說 ， IL-17A能夠通過以下多種方式參與疼痛的發(fā)生[2 ， 7-8]：在免疫激活方面 ， IL-17A可通過使局部炎性細(xì)胞浸潤和炎性因子釋放而介導(dǎo)炎性疼痛 。 例如 ， 將IL-17A直接注射到關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腔后 ， IL-17A可通過激活免疫細(xì)胞及促進(jìn)炎性介質(zhì)（如TNF-α、IL-1β、前列腺素）的釋放 ， 增強(qiáng)痛覺感受[6] 。

在神經(jīng)系統(tǒng)方面 ， IL-17A在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成和釋放 ， 并作用于二者 。 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中 ， IL-17A通過激活血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)淋巴細(xì)胞的遷移 ， 對多種神經(jīng)細(xì)胞具有直接或間接的作用 ， 如通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞 ， 促進(jìn)炎癥因子、致痛介質(zhì)[如神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）]釋放增加 ， 參與疼痛信號的調(diào)控；而在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中 ， IL-17A可使外周傷害感受器增敏 ， 激活脊髓背根神經(jīng)元信號通路 ， 有助于神經(jīng)性疼痛和炎癥性疼痛期間的痛覺增強(qiáng)（圖 1） 。

【IL-17A與強(qiáng)直性脊柱炎的疼痛發(fā)生有何關(guān)系？】IL-17A與強(qiáng)直性脊柱炎的疼痛發(fā)生有何關(guān)系？
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圖 1：IL-17A在神經(jīng)免疫的相互作用中發(fā)揮作用 ， 參與疼痛調(diào)控
據(jù)此 ， 我們推測 ， IL-17A在AS患者的疼痛發(fā)生中也發(fā)揮了重要作用 。 靶向IL-17A ， 或可從多個層面調(diào)控疼痛反應(yīng) 。 IL-17A抑制劑在AS患者疼痛緩解方面有積極效果！在AS治療領(lǐng)域中 ， 目前最為廣泛應(yīng)用的生物制劑為腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑 。 盡管TNF-α被認(rèn)為在神經(jīng)病理痛的形成與維持中具有重要作用 ， 但相關(guān)機(jī)制尚不清楚 。 有研究表明 ， 即使在長期TNF-α抑制劑治療后 ， 仍有高達(dá)40%的AS患者疼痛評分>4（總分范圍0-10分） ， 即報(bào)告有持續(xù)性疼痛[9] 。 IL-17A抑制劑是AS治療領(lǐng)域中的創(chuàng)新藥物 ， 其作用機(jī)制有別于以往的生物制劑 ， 為我們帶來了許多驚喜和期盼 。 司庫奇尤單抗是國內(nèi)首款、也是目前唯一一款獲批AS適應(yīng)癥的IL-17A抑制劑 ， 盡管它在國內(nèi)上市的時日尚短 ， 但于國外卻已積累了豐富的臨床研究及真實(shí)世界應(yīng)用數(shù)據(jù) 。 事實(shí)證明 ， 靶向IL-17A可有效調(diào)控AS病理過程中的疼痛反應(yīng) ， 司庫奇尤單抗對AS患者的疼痛緩解療效顯著 ， 有助于改善諸多癥狀和表現(xiàn)所帶來的疼痛感 。 MEASURE系列研究是探索司庫奇尤單抗應(yīng)用于治療AS療效的經(jīng)典研究 。 在MEASURE 研究中 ， 司庫奇尤單抗治療AS患者可快速且持久地緩解其腰背痛、足跟痛以及與疼痛相關(guān)的臨床表現(xiàn)如晨僵、疲勞等（圖 2）[10-12] 。

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