1. 首頁 > 健康養生 >

中國科研團隊《自然》發文，為治療精神疾病開發藥物提供重要基礎


▎藥明康德內容團隊編輯
我們的情緒、認知、記憶、學習能力等 ， 與大腦中一種叫作5-羥色胺（5-HT）的物質有著密切的關系 。 作為一種重要的神經遞質分子 ， 5-羥色胺通過與細胞表面的特定受體相結合發揮作用 。 因此 ， 5-羥色胺受體成為了備受關注的一個藥物靶點 ， 明確其結構和調節機制 ， 將會為治療抑郁癥、精神分裂癥、偏頭痛等精神和神經疾病開發新療法帶來希望 。

中國科研團隊《自然》發文，為治療精神疾病開發藥物提供重要基礎
本文插圖



圖片來源：123RF
近日 ， 中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員、蔣軼研究員與浙江大學張巖教授合作領銜的一支科研團隊 ， 在國際上首次報道了三種5-羥色胺受體的近原子分辨率結構 ， 并揭示了受體的功能如何受脂質分子調節 ， 以及一種常用臨床治療藥物阿立哌唑（aripiprazole）的分子調節機制 。 這項研究成果發表于頂尖學術期刊《自然》 。

中國科研團隊《自然》發文，為治療精神疾病開發藥物提供重要基礎
本文插圖



根據論文介紹 ， 人類的5-羥色胺受體是G蛋白偶聯受體（GPCR）中亞型最多的家族 ， 有十幾種不同的亞型 。 在這項工作中 ， 研究人員主要針對的受體亞型包括：抑郁癥等臨床治療靶向最為集中的亞型5-HT1A ， 作為抗偏頭痛治療靶點的5-HT1D ， 以及與記憶有關的5-HT1E 。
研究人員采用單顆粒冷凍電鏡（cryo-EM）技術 ， 解析了這三種5-羥色胺受體分別與不同配體相結合時的五種復合物結構 。

中國科研團隊《自然》發文，為治療精神疾病開發藥物提供重要基礎
本文插圖



▲ 三種5-羥色胺受體分別結合5-羥色胺或藥物分子等不同配體時的分子電鏡結構（圖片來源：參考資料[2]）
這些精細的結構數據 ， 首次闡明了作為跨膜蛋白的5-羥色胺受體 ， 如何受到細胞膜組成成分——磷脂分子和膽固醇分子的調節 。 研究人員發現 ， 磷脂PI4P是5-HT1A受體和G蛋白相互作用界面上的主要成分 ， 能夠增加受體介導的G蛋白活性 。 而膽固醇分子會包圍受體的跨膜結構域 ， 直接參與受體的激活 。
研究人員還發現了幾種結構化的水分子 ， 可以與無配體狀態的5-羥色胺受體形成氫鍵 ， 對于維持受體的基礎活性發揮關鍵作用 。 “關于脂質和水分子如何調節G蛋白偶聯受體是一個存在了很久的問題 ， 這些結果提供了答案 。 ”研究人員在論文摘要中總結說 。
在這項研究中 ， 科研人員還研究了臨床用于治療精神分裂癥的一線用藥阿立哌唑 ， 這種藥物也被用于治療抑郁癥、雙相障礙、自閉癥等重要精神類疾病 。 他們發現 ， 膽固醇分子的調節作用 ， 導致該藥物對5-HT1A受體有更高的結合親和力 。 “我們揭示了藥物作用在不同受體下的結構功效關系 ， 清晰地展示了阿立哌唑為什么激活1A亞型的能力比激活1D或1E的能力強接近100倍 ， 解釋了5-羥色胺為什么是萬能鑰匙能夠同時激活眾多不同受體 。 ”張巖教授說 。
研究團隊介紹 ， 過去由于對5-羥色胺受體家族的精細結構了解甚少 ， 使得新型靶向藥物的研發存在很大困難 。 科學家們此次的新發現則為開發新的靶向藥物提供了基礎 ， 有望改變這一困境 。 我們祝賀研究團隊取得的進展 ， 也期待不久的將來 ， 受精神類疾病困擾的患者可以獲得療效更好、副作用更少的治療藥物 。
題圖來源：123RF
參考資料
[2] 上海藥物所等揭示抑郁癥靶點5-羥色胺受體的結構基礎Retrieved March 26, 2021 from https://www.cas.cn/syky/202103/t20210326_4782465.shtml
[3] 抑郁癥等精神疾病如何更好干預？中國團隊最新研究登《自然》 Retrieved March 26, 2021 from https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_11878807
新冠病毒專題
【中國科研團隊《自然》發文，為治療精神疾病開發藥物提供重要基礎】 癌癥突破
智慧之光
熱門前沿

    推薦閱讀