“高風險”突觸死亡60%！科學家發(fā)現(xiàn)免疫炎癥引起突觸消失的“隱性殺手”
多發(fā)性硬化癥是一種嚴重的中樞系統(tǒng)免疫疾病 ， 病變位置從白質向灰質轉移 ， 同時伴隨皮層髓鞘廣泛的丟失和神經元細胞死亡 。 就像在阿爾茨海默癥疾病中一樣 ， 多發(fā)性硬化癥的突觸的丟失可能是神經元損傷的早期標志之一 。 灰質損害是多發(fā)性硬化癥的重要臨床表現(xiàn),突觸丟失也可能是灰質病變的一個關鍵神經病理學 。
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2021年1月25日德國慕尼黑路德維希馬西米蘭大學Martin Kerschensteiner研究團隊在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表文章揭示了皮層區(qū)域局部的炎癥反應使得突觸的鈣離子濃度快速增加 ， 成為“高風險”突觸 ， 隨后被激活的小膠質細胞吞噬了 。
【“高風險”突觸死亡60%！科學家發(fā)現(xiàn)免疫炎癥引起突觸消失的“隱性殺手”】早期多發(fā)性硬化癥模型小鼠突觸丟失增多
研究人員向小鼠的體感皮層注射促炎癥因子后能夠模擬出多發(fā)性硬化癥患者的廣泛性的皮層病變 ， 吞噬細胞活化和T細胞浸潤 ， 導致大量髓鞘丟失 ， 稱為c-MS模型小鼠 。
無論是同側還是對側區(qū)域注射炎癥因子 ， c-MS模型小鼠均出現(xiàn)不同程度的樹突棘數(shù)目減少 ， 并且發(fā)生丟失的主要是興奮性突觸 。 然而這種局部炎癥因子誘導的突觸丟失在14天后自愈了 。
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皮層單個神經元鈣離子活動變化熱點圖
在體感皮層注射炎癥因子后 ， 該區(qū)域的神經元經歷了什么？研究人員向皮層注射鈣離子指示劑 ， 發(fā)現(xiàn)在注射炎癥因子3天后該區(qū)域神經元的鈣離子水平明顯降低 ， 而在第7天后恢復至正常水平 。
隨后 ， 他們將注射炎癥因子之前和之后的每個神經元的鈣離子水平進行配對比較 ， 發(fā)現(xiàn)在注射后第三天大多數(shù)神經元的鈣離子水平是下降的 。 這些結果表明皮層的這種炎癥反應引起大多數(shù)神經元的“沉默” 。
然而 ， 炎癥反應偏偏只會引起局部的突觸丟失 ， 并不會引起樹突的丟失 ， 這可能與鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡有關 。 他們通過注射攜帶鈣離子指示劑的AAV病毒后發(fā)現(xiàn)在注射炎癥因子后早期約有6%的樹突棘表現(xiàn)出鈣離子過載 ， 稱為“高風險樹突棘” ， 而在正常小鼠中這一比例僅為1.3% 。
高風險的樹突棘出現(xiàn)丟失的比例達到60% ， 而低風險的樹突棘丟失的比例不到10% 。 此外 ， 在降低鈣離子水平后樹突棘的丟失隨之也減少 。 更進一步表明鈣離子促進突觸的丟失 。
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丟失的突觸被發(fā)現(xiàn)在小膠質細胞的胞體內
這些丟失的突觸去哪里了？研究人員通過共聚焦和電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)皮層激活的小膠質細胞胞體“肚子”中出現(xiàn)殘存的或完整的點狀的突觸結構 ， 而在c-MS模型小鼠中小膠質細胞吞了更多的突觸結構 ， 并且是興奮性突觸 。 這就表明局部的炎癥反應促進小膠質細胞偏愛吞掉更多的興奮性突觸 。
先前研究發(fā)現(xiàn)高濃度的集落刺激因子1受體(CSF1R)抑制劑會清除小膠質細胞 ， 而低濃度則會抑制小膠質細胞的活性 。 他們通過腹腔注射CSF1R抑制劑后 ， 在流式細胞技術下真真切切發(fā)現(xiàn)激活的小膠質細胞的數(shù)量減少 ， 與此同時 c-MS模型小鼠小膠質細胞吞噬的突觸減少 。 也就是說抑制小膠質細胞的活性后在一定程度上可以減緩突觸的丟失 。
總的來說 ， 本文發(fā)現(xiàn)皮層局部炎癥反應引起廣泛性的突觸丟失 ， 這種丟失特異性發(fā)生在興奮性突觸上 。 此外 ， 突觸上的鈣離子濃度越高 ， 被吞掉的概率越大 ， 小膠質細胞就有“誰敢出頭就消滅誰”的氣場 。
【參考文獻】
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