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Cell揭示：苦味“勝過(guò)”甜味背后的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

“Hardwired circuit”介導(dǎo)了由外部化學(xué)刺激和內(nèi)部需求信號(hào)引起的許多行為反應(yīng) ， 味覺(jué)系統(tǒng)就是一個(gè)由多級(jí)“Hardwired circuit”調(diào)控其行為反應(yīng)的經(jīng)典例子 ， 能確保動(dòng)物對(duì)味覺(jué)刺激作出正確的先天預(yù)定的反應(yīng) ， 比如對(duì)甜的有能量的食物的喜好和攝入 ，以及對(duì)苦的有毒物質(zhì)的厭惡和回避 。位于味蕾的特定味覺(jué)受體細(xì)胞識(shí)別味覺(jué)分子 ，從而開(kāi)啟了味覺(jué)信號(hào)向大腦的逐層傳遞 。 味覺(jué)受體細(xì)胞首先把味覺(jué)信號(hào)傳遞給外周味覺(jué)神經(jīng)節(jié) ，然后再由外周味覺(jué)神經(jīng)節(jié)傳遞給位于腦干的孤束核 。 孤束核進(jìn)一步通過(guò)中轉(zhuǎn)站, 臂旁核和丘腦 ， 將味覺(jué)信號(hào)傳遞到味覺(jué)皮層 。哺乳動(dòng)物味覺(jué)神經(jīng)生物學(xué)的研究過(guò)去一直以來(lái)主要集中在味覺(jué)受體細(xì)胞如何識(shí)別味覺(jué)分子 ， 以及研究味覺(jué)神經(jīng)環(huán)路如何傳遞編碼味覺(jué)信號(hào)從而產(chǎn)生味覺(jué)相關(guān)行為 。 通過(guò)Zuker 實(shí)驗(yàn)室和其他實(shí)驗(yàn)室的努力 ， 酸甜咸苦鮮這五種基本味覺(jué)的受體已經(jīng)一一被克隆和鑒定了 。 對(duì)位于不同味覺(jué)中轉(zhuǎn)站的味覺(jué)神經(jīng)元的鈣成像研究工作發(fā)現(xiàn) ， 味覺(jué)信號(hào)主要以標(biāo)記線（labeled line）的方式從外周向大腦傳遞 。 當(dāng)味覺(jué)信號(hào)最終到達(dá)味覺(jué)皮層后 ， 位于不同區(qū)域的特定皮質(zhì)神經(jīng)元編碼了不同的基本味覺(jué) 。 杏仁核接受來(lái)自皮層的味覺(jué)信息從而決定了對(duì)不同味覺(jué)的喜惡 。 盡管我們對(duì)于味覺(jué)系統(tǒng)如何識(shí)別編碼味覺(jué)刺激進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)的刻板先天行為 （stereotypic innate behavior）有一定的了解 ， 我們對(duì)于味覺(jué)的“Hardwired circuit”的調(diào)節(jié)性和可塑性以及以此為基礎(chǔ)產(chǎn)生適應(yīng)性行為的機(jī)制卻知之甚少 。近日 ， 美國(guó)哥倫比亞大學(xué)的Charles S. Zuker團(tuán)隊(duì)（一作為Jin Hao博士）在Cell 上發(fā)表了題為“Top-Down Control of Sweet and Bitter Taste in the Mammalian Brain”的文章 。 該文章通過(guò)對(duì)苦味抑制甜味這一現(xiàn)象的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制的研究 ， 揭示了由上而下的反饋通路在調(diào)節(jié)味覺(jué)行為中的重要作用 。
Cell揭示：苦味“勝過(guò)”甜味背后的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制
本文插圖
首先通過(guò)對(duì)一系列候選Cre 品系的功能性篩選（利用Cre 在特定神經(jīng)元中表達(dá)GCaMP然后用光纖光度測(cè)量 (fiber photometry)記錄對(duì)味覺(jué)刺激的響應(yīng)） ， 作者在孤束核（也就是味覺(jué)在大腦中的第一個(gè)中轉(zhuǎn)站）發(fā)現(xiàn)了分別對(duì)甜味和苦味刺激有特異反應(yīng)的兩群神經(jīng)元 ， 其中表達(dá)Calb2的神經(jīng)元對(duì)甜味有特異的反應(yīng), 而表達(dá)Sst的神經(jīng)元對(duì)苦味有特異的反應(yīng) 。 對(duì)Sst 和Calb2 在孤束核中的表達(dá)的分析顯示甜味神經(jīng)元 （Calb2+）和苦味神經(jīng)元（Sst+）為空間上混雜分布 ， 但互不重疊的兩個(gè)神經(jīng)群 ，這就支持了在孤束核味覺(jué)信息以標(biāo)記線方式編碼的觀點(diǎn) 。但是Calb2+ 和 Sst+ 所標(biāo)記的兩組神經(jīng)元是不是特異性地介導(dǎo)了對(duì)甜味和苦味的行為反應(yīng)呢？為了回答這個(gè)問(wèn)題 ，作者設(shè)計(jì)了一系列功能獲得（gain-of-function）和 功能缺失（loss-of-function）實(shí)驗(yàn)來(lái)檢測(cè)操縱這些神經(jīng)元對(duì)小鼠味覺(jué)相關(guān)行為的影響 。 他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)小鼠飲水時(shí) ， 用光遺傳方法激活Calb2+ 神經(jīng)元誘發(fā)大量飲水 ， 而反之激活Sst+ 神經(jīng)元?jiǎng)t抑制飲水 。 在味覺(jué)識(shí)別行為 （三端口或四端口實(shí)驗(yàn)）中, 當(dāng)小鼠經(jīng)過(guò)訓(xùn)練通過(guò)到不同的端口飲水來(lái)“報(bào)告”它們所嘗到了甜味或苦味物質(zhì)后 ， 光激活Calb2+ 神經(jīng)元促使小鼠到與甜味物質(zhì)相對(duì)應(yīng)的端口飲水 ， 就好像小鼠嘗到了甜味 。 而光激活Sst+ 神經(jīng)元使得小鼠到與苦味物質(zhì)相對(duì)應(yīng)的端口飲水 ， 則表明小鼠將激活Sst+ 神經(jīng)元等同于嘗到了苦味物質(zhì) 。 另一方面 ， 在功能缺失實(shí)驗(yàn)中 ， 當(dāng)用白喉毒素去除Calb2+ 神經(jīng)元后 ， 小鼠變得不再偏好甜水(但對(duì)低鹽的偏好和對(duì)苦酸的厭惡不受影響) 。 反之 ， 去除Sst+ 神經(jīng)元后 ， 小鼠變得不再厭惡苦水（但對(duì)甜的偏好和對(duì)酸的厭惡不受影響） 。 上述一系列功能操縱實(shí)驗(yàn)證明孤束核中Calb2+ 和Sst+ 神經(jīng)元分別是甜味和苦味的神經(jīng)底物 ， 介導(dǎo)了典型的甜味和苦味相關(guān)的行為 。作者進(jìn)一步利用這些神經(jīng)底物來(lái)研究苦味是如何抑制甜味這一問(wèn)題 。 苦味抑制對(duì)甜味的偏好是非常重要的一種生物現(xiàn)象 ， 因?yàn)樗_保了動(dòng)物在無(wú)毒安全的情況下才攝入食物 。 作者發(fā)現(xiàn)苦味物質(zhì)會(huì)抑制孤束核中Calb2+甜味神經(jīng)元對(duì)甜味物質(zhì)的反應(yīng) ， 這與行為學(xué)研究上在甜味物質(zhì)中摻加苦味物質(zhì)會(huì)抑制小鼠對(duì)甜味物質(zhì)的喜好是一致的 。 為了解釋這背后的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制 ， 他們開(kāi)展了一系列的神經(jīng)環(huán)路示蹤 （腺相關(guān)病毒和狂犬病毒示蹤）和腦片電生理實(shí)驗(yàn) ， 從而提示了可能與此相關(guān)的兩條反饋通路 。 其中一條正反饋通路從苦味皮層直接投射到孤束核并可以激活Sst+苦味神經(jīng)元 ， 另一條負(fù)反饋則是從苦味皮層經(jīng)中央杏仁核投射到孤束核并可以抑制Calb2+甜味神經(jīng)元 。 為了證明上述反饋通路參與到了苦味對(duì)甜味的抑制 ， 作者設(shè)計(jì)了兩組互補(bǔ)的實(shí)驗(yàn) 。 在第一組實(shí)驗(yàn)中 ， 他們激活苦味皮層或者苦味皮層到中央杏仁核的投射 ， 并同時(shí)記錄孤束核中Sst+苦味神經(jīng)元和Calb2+甜味神經(jīng)元對(duì)苦和甜刺激的反應(yīng) 。 他們發(fā)現(xiàn)激活苦味皮層會(huì)增強(qiáng)Sst+苦味神經(jīng)元對(duì)苦味物質(zhì)的反應(yīng) 。 而激活苦味皮層或苦味皮層到中央杏仁核的投射則會(huì)抑制Calb2+甜味神經(jīng)元對(duì)甜味物質(zhì)的反應(yīng) 。 在第二組實(shí)驗(yàn)中 ， 他們通過(guò)用NBQX 藥物抑制中央杏仁核的活性 ， 發(fā)現(xiàn)這時(shí)孤束核中苦味對(duì)甜味反應(yīng)的抑制會(huì)減弱 ， 同時(shí)在小鼠行為上也表現(xiàn)出苦味無(wú)法有效地抑制對(duì)甜味的偏好 。 更為關(guān)鍵的是 ， 當(dāng)用光遺傳的方法抑制中央杏仁核到孤束核的投射 ， 小鼠雖然仍舊回避單純的苦味物質(zhì) ， 但卻可以大量攝入苦味甜味混合物 ， 這就直接證明了中央杏仁核到孤束核這條神經(jīng)通路在苦味抑制甜味中的重要作用 。

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