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STM｜以毒攻毒：哈佛醫學院董民團隊攻克肉毒桿菌中毒難題( 二 )


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【STM｜以毒攻毒：哈佛醫學院董民團隊攻克肉毒桿菌中毒難題】


圖一：嵌合蛋白的構建和作用機理
作者然后以小鼠為模型及利用不同的給藥方式對A8-ciBoNT/XA的藥效進行了進一步的評估 。 在對小鼠的后肢進行局部注射BoNT/A后 ， 該后肢會呈現出松弛性癱瘓癥狀 ， 在沒有藥物干預的情況下 ， 該癥狀會持續長達約40天至消失 。 在先注射BoNT/A后18小時 ， 在相同的部位再次注射0.6微克的A8-ciBoNT/XA后 ， 肉毒素造成的局部肌肉麻痹在幾小時內開始緩解 ，小鼠在2天內即可完全恢復正常 。 作者然后通過給小鼠腹部注射致死劑量的BoNT/A以誘發全身性的中毒癥狀 ， 約9小時后小鼠即呈現出行動困難 。 在無藥物干預的情況下 ， 數小時后小鼠即表現出無法行動和呼吸困難 。 在注射BoNT/A后9小時 ， 再通過腹部注射30微克A8-ciBoNT/XA ， 小鼠的中毒癥狀在6小時內消失并恢復正常的行動能力（見圖二） 。

STM｜以毒攻毒：哈佛醫學院董民團隊攻克肉毒桿菌中毒難題
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圖二：A8-ciBoNT/XA能有效的治愈BoNT/A引發的全身性肉毒桿菌中毒
最后作者采用一石二鳥的策略 ， 將兩個能分別中和BoNT/A與BoNT/B的納米抗體（A8和J10）同時融合到消除毒性的BoNT/XA（蛋白稱作A8-J0-ciBoNT/XA） 。 在小鼠模型中 ，A8-J0-ciBoNT/XA可以同時治愈由BoNT/A和BoNT/B引發的肉毒桿菌中毒 。
該研究第一次建立了可以在肉毒素中毒癥狀出現以后的治療方法 。 同時在臨床上也可以用來快速消除由于不當使用肉毒素造成的肌肉麻痹 ， 從而為肉毒素的安全使用提供了新的保障 。 這項研究也建立了一套有效的蛋白藥物遞送工具 ， 可以把蛋白藥物特異性的靶向神經元 ， 并且高效的跨膜進入細胞內部 。 這一技術有潛力廣泛的應用于遞送蛋白藥物到靶向細胞內部 ， 從而可以突破目前的蛋白藥物只能針對細胞表面靶點的局限性 ， 讓開發針對細胞內的藥物靶點的蛋白藥物成為可能 。
董民博士的實驗室在肉毒素領域深耕多年 ， 在多個方面均有重要的發現 ， 如肉毒素受體的鑒定及其識別機制和開發醫用上更高效肉毒素 。 同時實驗室還先后發現兩個新的類肉毒素 ， 本研究中所采用的BoNT/X就是其中之一 ， 均具有較高藥用價值 。
https://stm.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/scitranslmed.aaz4197
參考文獻
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