乙肝新機制藥物開發(fā)，有賴深入探明cccDNA，可能將是今后研究方向
乙肝病毒感染發(fā)展進程和自身免疫狀態(tài)息息相關 。 因為目前科學家發(fā)現(xiàn) ， 肝細胞的持續(xù)感染主要是由免疫調(diào)節(jié)肝臟微環(huán)境、肝臟抗原提呈細胞的主要共抑制信號和病原體特異性T細胞的耗竭來維持的 。
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乙肝新機制藥物開發(fā) ， 有賴深入探明cccDNA ， 可能將是今后研究方向
弄懂上述發(fā)現(xiàn) ， 科學家才能夠針對克服肝細胞慢性病毒感染來開發(fā)新藥物 ， 例如 ， 將降低乙肝病毒抗原水平和增加病毒特異性T細胞的數(shù)量以及其在肝臟局部發(fā)揮其效應功能的各種方法結(jié)合起來 。 以往研究發(fā)現(xiàn) ， IFN-α被用于治療乙肝病毒感染 ， 但其反應率偏差 ， 而乙肝病毒在肝臟中不誘導大量的IFN-α/β反應 ， 但它的復制對NK、NKT和T細胞產(chǎn)生的IFN-α/β和IFN-γ十分敏感 。
通過以往介紹 ， 我們都已經(jīng)知道乙肝病毒屬于嗜肝DNA病毒科 ， 這是一組含有包膜的嗜肝DNA病毒 ， 可以感染具有物種特異性的哺乳動物和鳥類 。 在乙肝病毒建立慢性感染之后 ， 病毒的共價閉合環(huán)狀DNA基因組（cccDNA）作為微染色體 ， 無限期的存在于受到感染肝細胞的細胞核內(nèi)并且是合成乙肝病毒轉(zhuǎn)錄物和新生的穩(wěn)定模板 。
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在慢性HBV感染期間 ， 肝細胞內(nèi)的乙肝病毒復制在很大程度上不受限制 ， 部分原因是肝臟對抗原耐受的既定傾向造成的 。 目前 ， 在HBV藥物研發(fā)領域還沒有可以在確定慢性感染后 ， 可靠消除或沉默cccDNA的藥物問世 。 盡管核苷（酸）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs） ， 這一類藥物可以通過抑制乙肝病毒的聚合酶來減少HBVDNA ， 從而降低肝臟炎癥和進行性肝病發(fā)生率 ， 但在很大程度上 ， 病毒復制模板cccDNA不受NRTl治療影響 。
所以 ， 在使用NRTls期間 ， 乙肝病毒蛋白產(chǎn)生依然會持續(xù)存在 ， 其中包括乙肝表面抗原（HBsAg）產(chǎn)生 ， 這是一種活動性乙肝病毒感染的血清學標志物 。 另外 ， 長期的NRTl治療后 ， 還可能會產(chǎn)生乙肝病毒耐藥性 ， 并導致臨床上難以控制的骨骼和腎臟副作用 ， 也也凸顯了對新機制藥物的迫切需求 。
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前期介紹 ， 乙肝病毒在初次感染后的方向 ， 很大程度上是取決于宿主免疫系統(tǒng)成熟程度的 。 大多數(shù)成人可以通過細胞病變或非細胞病變機制 ， 來清除急性HBV感染的 。 這可以導致血清HBVDNA和HBsAg的清除、HBsAg特異性抗體的出現(xiàn)和病毒從源頭產(chǎn)生的終止 。
一般認為 ， 自發(fā)清除HBV的患者不會增加與慢性感染相關的肝臟后遺癥的縱向風險 。 科學界目前對自發(fā)清除HBV患者還有一些需要深入探索的研究課題 ， 比如 ， 盡管幾乎沒有直接證據(jù)證明這些自發(fā)恢復患者的肝臟存在cccDNA ， 但當給予免疫抑制藥物時 ， HBV可能重新被激活 ， 這可能是間接證據(jù)說明肝內(nèi)cccDNA可以在自發(fā)清除后持續(xù)存在 。
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小番健康結(jié)語：上述研究方向的關注核心實際上是 ， 科學界真正需要了解宿主免疫影響感染后可變HBV結(jié)果的機制 。 由于相比于自發(fā)清除HBV患者 ， HBV感染新生兒通常會發(fā)展為慢性終生感染 ， 并且無法清除cccDNA或病毒粒子 。 因此 ， 未來科學家的研究方向也是應當深入了解宿主免疫影響HBV感染后的結(jié)果機制 ， 這一方向如能深入探明將有助于設計出新治療方法 。
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