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李醫生導讀：CAR-T 療法，實體瘤、通用型、多靶點又有新進展( 二 )


02
異體通用型 CAR-T
普通 CAR-T 細胞療法是利用患者自身的 T 細胞來產生 CAR-T 細胞 ， 屬于個體化療法 ， 由于患者之間存在個體差異 ， 每次生產 CAR-T 細胞在時間、金錢上均花費較大 。 因此 ， 研究人員一直試圖開發通用型 CAR-T 療法 ， 即生產一種現成的（off-the-shelf）即用型治療劑 。 通用型 CAR 使用「第三方」系統 ， 針對性拆分抗原靶向結構域和 T 細胞信號單位 ， 從而賦予 CAR-T 細胞識別多種抗原的能力 。 本次 ASCO 摘要摘錄了多項通用型 CAR-T 。
1. 靶向 CD19 的 PBCAR0191
針對普通 CD19 導向的 CAR-T 制造難、耗時長的問題 ， 研究人員開發了異體通用型 CAR-T——PBCAR0191 ， 并已經針對非霍奇金淋巴瘤（NHL）開展了初步安全性、有效性臨床研究 。 截至 2021 年 2 月 ， 該臨床實驗共入組 13 名受可評估試者 。 臨床實驗分為 PBCAR0191 標準組（sLD ， 30/500 mg/m2/天 x 3 天）和增強組（eLD ， 30 x 4 天和 1000 mg/m2/天 x3 天 氟達拉濱/環磷酰胺） 。
數據顯示：報告的大多數不良事件（AE）都是輕微的 ， 沒有發生 GvHD 或≥3 級 CRS/ICANS 的病例 。 31%（4/13）的受試者報告了與 PBCAR0191 相關的嚴重 AE ， 1 名受試者（9%）在治療后第 42 天死于發熱性中性粒細胞減少癥 。 感染和細胞因子釋放相關的 AE 在增強組（eLD）中發生的頻率更高 。 下表中列出了 PBCAR0191 在 13 名 NHL 受試者中的療效 。

李醫生導讀：CAR-T 療法，實體瘤、通用型、多靶點又有新進展
本文插圖


2. 靶向 CD19 的 ALLO-501A
ALLO-501 是 Allogene 公司研發的抗 CD19 同種異體 CAR-T 治療藥物 ， 可以識別 B 細胞（包括癌性 B 細胞）上表達的一種細胞表面蛋白 CD19 。 2021 ASCO 上將公布 ALPHA2 研究結果 ， 這是一項針對異體通用型 CAR-T 療法 ALLO-501A 開展的單臂、開放標簽、2 期研究 ， 用于復發/難治性大 B 細胞淋巴瘤治療 。
截止 2021 年 1 月 15 日 ， 共入組了 11 名患者 。 結果顯示 ， 最常見的 AE 是貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少 (73%)；和淋巴細胞減少癥（64%） 。 沒有報告 GvHD 或 ICANS 。 初步數據表明 ALLO-501A 用于 ALLO-647 后續治療的安全性是可接受的 。
03
多靶點 CAR-T
1. CD19/CD20 雙靶點 CAR-T 療法
C-CAR039 是新型第二代 4-1BB 雙特異性 CAR-T ， 可與抗原 CD19 和 CD20 雙特異性結合 ， 其生產是在無血清和全封閉半自動系統中進行的 。 新的臨床研究評估了 C-CAR039 對復發/難治性 B 細胞性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性 。
截至 2021 年 1 月 31 日 ， 共入組 28 名患者 ， 其中 25 名可在 1.0x10 6 到 5.0x10 6 CAR-T 細胞/公斤的劑量范圍內可評估安全性和有效性 。 分別有 88%、40%、16% 和 0% 的患者報告了≥3 級中性粒細胞減少、貧血、血小板減少和感染 。 最佳總體響應率為 92% ， 完全緩解 (CR) 率為 84% ， 中位緩解時間為 1.0 個月 。 中位隨訪 5.3 個月 ， 76% 仍處于 CR 。 Kaplan Meyer 生存分析 PFS 達 6 個月的估計為 87.3% ， 尚未達到中位反應持續時間 。
總體數據顯示 C-CAR039 對復發/難治性 B 細胞性非霍奇金淋巴瘤患者具有良好的的安全性和有效性 。
2. BCMA/CD19 雙靶點 CAR-T 療法
GC012F 是一款新型 BCMA/CD19 雙靶點自體 CAR-T 細胞療法 ， 目前 ， 該候選產品正在一項 I 期臨床試驗 。 截至 2021 年 1 月 12 日 ， 該研究共入組了 19 例多發性骨髓瘤患者 ， 分為高中低三個劑量組：分別為 1.0×105、2.0×105、3.0×105 細胞/公斤體重 。
臨床結果顯示早期客觀緩解率（ORR）高達 94.7%（18/19） ， 所有應答均顯示獲得了極佳的部分緩解（VGPR） ， 甚至嚴格意義上的完全緩解（sCR）；并且 ， 高、中、低劑量組都呈現出了快速、深入、持久的治療效果 。 在高劑量組接受治療的患者（n=9）都取得微小殘留病灶陰性—嚴格意義上的完全緩解 。
【李醫生導讀：CAR-T 療法，實體瘤、通用型、多靶點又有新進展】安全性方面 ， 主要出現的是低級別的細胞因子釋放綜合征（CRS）（84% 患者 1/2 級；11% 患者 3 級） ， 未出現 4/5 級 CRS；所有患者都未觀察到免疫效應細胞相關神經毒性（ICANS） 。 這些數據表明了 GC012F 對多發性骨髓瘤的良好安全性和療效 。

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