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李醫(yī)生導(dǎo)讀：CAR-T 療法，實(shí)體瘤、通用型、多靶點(diǎn)又有新進(jìn)展


李醫(yī)生導(dǎo)讀：
CAR-T 療法自被開發(fā)以來 ， 在血液癌治療上取得了不可比擬的突破 。
新型 TR2.4-1BB 受體表達(dá)的 CAR-T 具有更好的抗 MDSC 浸潤型乳腺癌能力 ， 并有助于腫瘤微環(huán)境重塑、改善腫瘤部位的 T 細(xì)胞增殖 。
CART-PSMA-TGFβRDN 在前列腺癌治療上顯示出安全性和療效 ， 具有較大的開發(fā)前景 。
G3-CAR-ori2 在肝癌的治療上是安全的 ， 并具有令人鼓舞的抗腫瘤潛力 。
CT-0508 細(xì)胞在人 HER2 過表達(dá)卵巢癌的半免疫活性小鼠模型中是安全有效的 。

CAR-T 療法自被開發(fā)以來 ， 首先在血液癌治療上取得了不可比擬的突破 。 隨著研究的深入 ， 近年來 CAR-T 的適應(yīng)癥、類型都取得了突飛猛進(jìn) 。 本次 ASCO 大會將報(bào)道數(shù)十項(xiàng) CAR-T 療法研究進(jìn)展 ， 相比于往年 ， 近年的主要亮點(diǎn)在于 CAR-T 療法在實(shí)體瘤治療上的突破 ， 其次 ， 通用型 CAR-T 和多靶點(diǎn) CAR-T 也是本次大會關(guān)注的焦點(diǎn) ， 讓我們通過摘要搶先看一看 。
01
實(shí)體瘤新靶點(diǎn) CAR-T
對于實(shí)體瘤來說 ， 免疫抑制的腫瘤微環(huán)境的影響給 CAR-T 療法的使用帶來了很大挑戰(zhàn) 。 近年來 ， 研究人員不斷嘗試克服腫瘤微環(huán)境的影響 ， 在實(shí)體瘤的 CAR-T 療法上取得眾多新進(jìn)展 。
1．乳腺癌
針對乳腺癌微環(huán)境中骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSC）會抑制 CAR-T 的功能 ， 德克薩斯州休斯敦貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種新型的嵌合共刺激受體 TR2.4-1BB 。 研究顯示 ， TR2.4-1BB（67±8.5％）的表達(dá)可恢復(fù) CAR-T 對 MUC1+乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒活性 ， 表達(dá) TR2.4-1BB 的 CAR-T 細(xì)胞可誘導(dǎo) MDSC 凋亡 。
研究人員用表達(dá) TR2.4-1BB 的 CAR-T 治療富含 MDSC 的腫瘤小鼠 ， 結(jié)果顯示可以顯著抑制腫瘤生長（24.54±8.55 mm 3） ， 且有助于腫瘤部位 T 細(xì)胞的增殖和持久活性 。
由此 ， 研究人員認(rèn)為 ， 新型 TR2.4-1BB 受體表達(dá)的 CAR-T 具有更好的抗 MDSC 浸潤型乳腺癌能力 ， 并有助于腫瘤微環(huán)境重塑、改善腫瘤部位的 T 細(xì)胞增殖 。
2．前列腺癌
CART-PSMA-TGFβRDN 細(xì)胞是經(jīng)過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)改造的自體 T 細(xì)胞 ， 可表達(dá) TGFβRII（TGFβRDN）和對前列腺特異性膜抗原（PSMA）具有特異性的嵌合抗原受體（CAR） 。 TGFβRDN 使 CAR-T 細(xì)胞對 TGFβ介導(dǎo)的免疫抑制產(chǎn)生抗性 。 CART-PSMA-02（NCT04227275）是一項(xiàng)多中心 ， 開放標(biāo)簽的 1 期研究 ， 主要評估使用 CART-PSMA-TGFβRDN 來治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和可行性 。
截至 2021 年 1 月 ， 該臨床試驗(yàn)入組了 6 例患者 。 在第一個(gè)劑量水平（1-3 x 107 轉(zhuǎn)導(dǎo)的 T 細(xì)胞（TDN））中治療了 2 例患者；在第二劑量水平（1-3 x 108TDN）治療了 4 名患者 。 ≥50％ 的患者發(fā)生的不良反應(yīng)包括：細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、貧血、血小板減少、肌酐增加、惡心、疲勞、發(fā)熱和脫水 。
在第二劑量水平上記錄了 CART-PSMA-TGFβRDN 的臨床數(shù)據(jù) 。 1 個(gè)月隨訪的 3 名患者中有 2 名 PSA 較基線水平降低（1 降低了 95％ ， 1 降低了 50％） 。 兩位患者均符合 RECIST v1.1 的穩(wěn)定疾病 。 另外一名也在 1 周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了 PSA 降低 40％ 。
該臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)顯示了 CART-PSMA-TGFβRDN 在前列腺癌治療上的安全性和療效 ， 具有較大的開發(fā)前景 。
3. 肝細(xì)胞癌
肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)發(fā)病率和死亡率的主要原因 ， 研究證實(shí) Glypican 3 是其高度特異性的標(biāo)志物 ， 但以往的研究發(fā)現(xiàn) ， GPC3 導(dǎo)向的 CAR-T 在治療 HCC 中雖然顯示出較好的安全性 ， 但療效有限 。
新型 CAR-T 療法 GPC3-directed CAR-T G3-CAR-ori2 是在第二代 CAR-T 中的 4-1BB 和 CD3ζ結(jié)構(gòu)域之后插入新型 Ori2 元素 。 臨床前研究顯示 G3-CAR-ori2 比傳統(tǒng) CAR-T 具有更高的增殖能力 ， 并可保持更持久的活力 。
新的臨床研究（ChiCTR1900028121）截至 2021 年 1 月 21 日 ， 入組了 10 例患者 ， 其中 6 例通過靜脈途徑接受 G3-CAR-ori2 ， 4 例通過肝內(nèi)途徑接受治療 。 7 名患者接受了最高劑量 3x10e8 。 9 例患者至少隨訪了 1 個(gè)月 ， 顯示對治療的耐受性良好 ， 無劑量限制性毒性 ， 沒有觀察到神經(jīng)毒性 。 通過 q-PCR 檢測到的 CAR-T 基因初步表明 ， G3-CAR-ori2 能夠在臨床環(huán)境中擴(kuò)增并持久存在 。
這些數(shù)據(jù)提供了初步證據(jù) ， 表明 G3-CAR-ori2 是安全的 ， 并具有令人鼓舞的抗腫瘤潛力 。
4. 其他實(shí)體瘤
CT-0508 是一種新型 CAR-T 療法 ， 由表達(dá)抗 HER2 CAR 的自體單核細(xì)胞衍生的促炎巨噬細(xì)胞組成 。 臨床前研究表明 ， CT-0508 誘導(dǎo)靶向癌細(xì)胞吞噬作用 ， 同時(shí)保留正常細(xì)胞 ， 減少腫瘤負(fù)荷并延長相關(guān)模型中的生存期 。 臨床研究顯示 ， CT-0508 細(xì)胞在人 HER2 過表達(dá)卵巢癌的半免疫活性小鼠模型中是安全有效的 。

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