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克里米亞-剛果出血熱病毒幸存者體內(nèi)分離出人源保護(hù)性中和抗體( 二 )


克里米亞-剛果出血熱病毒幸存者體內(nèi)分離出人源保護(hù)性中和抗體
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圖2 高效抗體的中和效果匯總
針對(duì)此前應(yīng)用單株抗體進(jìn)行治療時(shí)易導(dǎo)致毒株產(chǎn)生逃逸突變的問(wèn)題 ， 作者在進(jìn)行抗體的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前 ， 先測(cè)試了三株候選抗體作為協(xié)同抗體對(duì)的組合可能 。 通過(guò)將非競(jìng)爭(zhēng)表位的抗體進(jìn)行等摩爾比混合 ， 測(cè)試了它們對(duì)阿曼及另外幾種毒株來(lái)源的tecVLP的中和效果 ， 發(fā)現(xiàn)ADI-37801可以與另兩株抗體協(xié)同 。 于是 ， 作者測(cè)試了三種抗體及兩種抗體組合 ， 在50mg/kg用量下單次注射對(duì)小鼠的攻毒預(yù)防及保護(hù)效果 ， 結(jié)果顯示全部抗體及組合在提前24小時(shí)注射時(shí) ， 均可以有效保護(hù) ， 但在攻毒后使用時(shí)則未能有效保護(hù)小鼠 。 為獲得保護(hù)性效果 ， 作者對(duì)三種抗體的可變區(qū)進(jìn)行組合構(gòu)建出4株雙特異性抗體 ， 經(jīng)異源表達(dá)和純化 ， 分別測(cè)試了這些雙特異抗體對(duì)不同tecVLP的中和效果 ， 發(fā)現(xiàn)攻毒24小時(shí)后一次注射DVD-121-801即可有效保護(hù)小鼠；結(jié)果還顯示 ， 雙特異抗體的構(gòu)建方式影響其保護(hù)效果 ， 兩組抗體V區(qū)位置交換的DVD-145-801則不具備保護(hù)效果（圖3） 。


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圖3 雙特異抗體構(gòu)建策略及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果
在本項(xiàng)研究中 ， 作者首次在康復(fù)病人體內(nèi)分離獲得數(shù)百株人源CCHFV單克隆抗體 ， 這些抗體大多靶向Gc上的6個(gè)保守表位 ， 部分抗體具備較強(qiáng)的中和活性和預(yù)防效果 ， 通過(guò)抗體改造還獲得一株具備治療效果的雙特異抗體 ， 有望用于后續(xù)臨床開(kāi)發(fā) 。 當(dāng)然 ， 本文也存在一些問(wèn)題 ， 如近400株抗體無(wú)一靶向Gn的原因尚無(wú)定論 ， 高效中和抗體的確切作用機(jī)制還有待結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究 ， 本研究發(fā)現(xiàn)的抗體在非人靈長(zhǎng)類及人體中的效果仍需確認(rèn) 。 但這種從康復(fù)患者血漿中直接分離單個(gè)B細(xì)胞并通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)快速鑒定候選中和抗體的策略 ， 可推廣至其他尚無(wú)有效治療手段的病毒防控中 。


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參考文獻(xiàn)

1. J. Maximilian Fels et al., Protective neutralizing antibodies from human survivors of Crimean-Congo hemorrhagic fever, Cell(2021), http://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.001.

2. Marko Zivcec et al., Molecular insights into Crimean-Congo hemorrhagic fever virus.Viruses (2016), 8, 106; doi:10.3390/v8040106.

3. Massinissa Si Mehand et al., World health organization methodology to prioritize emerging infectious diseases in need of research and development. Emerg. Infect. Dis. (2018), 24, e171427.

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