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什么是新藥的“有條件批準(zhǔn)上市”？


有條件批準(zhǔn)是一種"先批準(zhǔn)后驗(yàn)證"的藥物監(jiān)管制度 ， 在帶來一些積極的早期利益的同時(shí)也會面臨一些挑戰(zhàn) 。

什么是新藥的“有條件批準(zhǔn)上市”？
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為落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中關(guān)于加快臨床急需藥品審評審批的要求 ， 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心組織起草了《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》 ， 并于2017年12月13日向社會公開征求意見 。 后根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國疫苗管理法》的最新要求以及《藥品注冊管理辦法（征求意見稿）》的相關(guān)內(nèi)容 ， 結(jié)合征求到的各方意見 ， 進(jìn)行了修改 ， 并于2019年11月8日由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心再次向社會公開征求意見 。

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2018年4月28日 ， 國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防宮頸癌的九價(jià)人乳頭狀瘤病毒疫苗上市 。


什么是新藥的“有條件批準(zhǔn)上市”？
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【什么是新藥的“有條件批準(zhǔn)上市”？】

有條件批準(zhǔn)上市是指用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病以及罕見病的藥品、公共衛(wèi)生方面急需的藥品 ， 現(xiàn)有臨床研究資料尚未滿足常規(guī)上市注冊的全部要求 ， 但藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測其臨床價(jià)值 ， 因臨床急需 ， 在規(guī)定申請人必須履行特定條件的情況下基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而批準(zhǔn)上市 。 有條件批準(zhǔn)上市不包括因臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或執(zhí)行過程中存在缺陷而不能達(dá)到上市許可要求的情況 。
簡單的說就是縮短臨床急需藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間 ， 提早應(yīng)用于無法長期等待藥品按常規(guī)流程注冊上市的患者 。 對于這些臨床急需藥物 ， 使用替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為依據(jù)暫時(shí)批準(zhǔn)藥品上市 。 企業(yè)在藥品上市后需繼續(xù)完成確證性臨床研究證實(shí)藥品獲益后 ， 申請獲得完全批準(zhǔn) 。
作為一條加速新藥上市的快速通道 ， 有條件批準(zhǔn)上市提升了國內(nèi)患者對于一些治療嚴(yán)重危及生命或缺乏治療手段疾病的藥品的可及性 ， 為患者提供新的治療選擇 。 新藥的這種新型審批方式在切實(shí)幫助危重患者創(chuàng)造更多臨床治療手段的同時(shí) ， 也引發(fā)了一些思考：未經(jīng)過Ⅲ期確證性臨床研究驗(yàn)證即獲批上市的藥品是否真的安全有效？
替代終點(diǎn)和中間臨床終點(diǎn) ， 能否預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸？
替代終點(diǎn)一般是一個(gè)生物標(biāo)志物 ， 可以是實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、放射影像學(xué)、體征或其他指標(biāo) ， 其本身并不代表臨床獲益 ， 但可以預(yù)測臨床獲益 。
在臨床腫瘤研究中 ， Ⅱ期臨床研究通常使用疾病客觀緩解率（ORR）作為研究的替代終點(diǎn) ， 但ORR只是評價(jià)腫瘤退縮的程度 ， 觀察藥物對腫瘤的抑制作用 ， 并不能綜合判斷患者的生存獲益 ， 僅可以作為一個(gè)近期療效指標(biāo) ， 遠(yuǎn)期療效還需看無進(jìn)展生存期（PFS） 。 當(dāng)然 ， 在腫瘤治療領(lǐng)域 ， 金標(biāo)準(zhǔn)是總生存期（OS）獲益 。
中間臨床終點(diǎn)與替代終點(diǎn)存在的問題類似 。 但由于腫瘤治療領(lǐng)域日新月異的進(jìn)步 ， 我們也已看到 ， 很多大型Ⅲ期臨床試驗(yàn) ， 也會采用中間臨床終點(diǎn)或替代終點(diǎn)作為其主要研究終點(diǎn) 。
對于有條件批準(zhǔn)上市的藥物 ， 因?yàn)槠涫褂昧颂娲K點(diǎn)指標(biāo) ， 并不一定能真正驗(yàn)證臨床的真實(shí)療效 ， 對于疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測作用尚需進(jìn)一步觀察探索 ， 所以在臨床實(shí)踐中還需繼續(xù)觀察遠(yuǎn)期療效及疾病轉(zhuǎn)歸 。
非確證性臨床研究數(shù)據(jù)可信度幾何？
早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)通常是指在開展確證性臨床試驗(yàn)前所獲得的臨床數(shù)據(jù) 。 一般而言 ， Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用的確證階段 ， 也是為藥品注冊申請獲得批準(zhǔn)（無條件）提供依據(jù)的關(guān)鍵階段 ， 該期試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對照試驗(yàn)（RCT） 。
而在Ⅲ期臨床之前的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究就是所謂的早期臨床 ， 其產(chǎn)生的數(shù)據(jù)就是早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 。 由于早期臨床研究普遍樣本量較小 ， 且以單臂設(shè)計(jì)為主 ， 一般沒有對照組 ， 也不進(jìn)行設(shè)盲 ， 所以對偏倚的控制非常有限 ， 研究結(jié)果的可重復(fù)性和結(jié)果的穩(wěn)定性尚待在后期大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)中確認(rèn) ， 所以證據(jù)等級一般較低 。
基于以上原因 ， 對于使用早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)申請有條件批準(zhǔn)上市的藥品 ， 都會要求申請人應(yīng)在申請上市許可時(shí)提交承諾的上市后確證性臨床研究計(jì)劃和方案以及完成期限、上市后風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等 ， 否則會面臨注銷有條件批準(zhǔn)藥品的藥品注冊證書的嚴(yán)厲處罰 。

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