患兒「高熱不退、頭孢耐藥」，這種感染怎么選抗菌藥？

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近期，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在官網(wǎng)開通了“兒童用藥專欄” 。

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【患兒「高熱不退、頭孢耐藥」，這種感染怎么選抗菌藥？】

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國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)截圖國(guó)家藥監(jiān)局也對(duì)兒童用藥更加重視，近期發(fā)布數(shù)條關(guān)于兒童相關(guān)藥品說明書修訂的公告。

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國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖詳情請(qǐng)掃碼
兒童用藥無(wú)小事！今日，界小藥通過一個(gè)細(xì)菌感染的病例，來(lái)說說兒科合理用藥那些事兒。
病例回顧入院
2歲患兒，因“反復(fù)腹痛、發(fā)熱伴嘔吐9天”入院。手術(shù)
入院后急行剖腹探查松解+升結(jié)腸周圍膿腫切開清創(chuàng)+升結(jié)腸憩室加強(qiáng)縫合術(shù)、升結(jié)腸周圍腫塊切除活檢+闌尾切除術(shù) 。突發(fā)
術(shù)中取膿液，檢出大腸埃希菌，藥敏實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)測(cè)試藥物全敏感；但患兒仍出現(xiàn)高熱，使用哌拉西林/他唑巴坦后，再次發(fā)熱，經(jīng)驗(yàn)性予以亞胺培南/西司他丁抗感染。處理
隨后，腹腔引流液檢出了陰溝腸桿菌藥，藥敏結(jié)果如圖1 ，臨床醫(yī)生咨詢臨床藥師，是否需要更換抗菌藥物。

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圖1 患兒藥敏結(jié)果陰溝腸桿菌感染與耐藥▎什么是陰溝腸桿菌？陰溝腸桿菌，屬于腸桿菌科腸桿菌屬，為革蘭氏陰性粗短桿菌，有周身鞭毛、無(wú)芽孢，兼性厭氧，營(yíng)養(yǎng)要求不高，在普通培養(yǎng)基上能夠形成大而濕潤(rùn)的黏液狀菌落。在血瓊脂平板上不溶血，在腸道選擇性培養(yǎng)基上可發(fā)酵乳糖形成紅色菌落。致病機(jī)制：內(nèi)毒素是陰溝腸桿菌的致病因子。 ▎為什么會(huì)出現(xiàn)抗生素耐藥？陰溝腸桿菌對(duì)抗生素的耐藥性主要機(jī)制如下：①鈍化酶或滅活酶的產(chǎn)生；②質(zhì)粒和整合子等可移動(dòng)基因元件參與的耐藥；③喹諾酮類抗生素耐藥（qnr）基因介導(dǎo)的耐藥；④外膜通透性下降；⑤主動(dòng)外排泵增強(qiáng)；⑥生物被膜的形成等。其中，滅活酶是最主要的耐藥機(jī)制，產(chǎn)生的滅活酶主要有超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）及頭孢菌素酶（AmpC酶），少數(shù)的陰溝腸桿菌可產(chǎn)碳青霉烯酶。

ESBLs 是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素（包括第三、四代頭孢菌素）及單環(huán)酰胺類氨曲南，不水解碳青霉素烯類、頭霉素類抗菌藥物，但能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制（酶抑制劑主要指的是克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦。藥敏試驗(yàn)對(duì)這種酶進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)）。

AmpC酶是由染色體介導(dǎo) ，可以水解青霉素類、頭孢菌素族（包括三代頭孢菌素，但一般不包括四代頭孢菌素）、頭霉素類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類，碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)其穩(wěn)定。

一般而言， ESBL抑制劑對(duì)AmpC酶無(wú)效，尤其是克拉維酸。 AmpC酶發(fā)生率低于ESBLs ，在國(guó)內(nèi)的重視程度沒有對(duì)ESBLs 那樣高，在藥敏試驗(yàn)單上也不做常規(guī)檢測(cè) ，但我們可以通過觀察頭霉素類是否耐藥，四代頭孢菌素是否敏感來(lái)判斷其是否存在。
.這種感染，你考慮用什么藥治療？產(chǎn)ESBLS和AmpC酶陰溝腸桿菌的治療方案一般如下表所示：
▎產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的治療方案
表1 產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致感染的病原治療方案

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▎產(chǎn)AmpC酶腸桿菌科細(xì)菌感染的治療方案
表2 產(chǎn)AmpC酶腸桿菌科細(xì)菌所致感染的病原治療方案

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該病例檢出的陰溝腸桿菌藥敏結(jié)果顯示頭孢替坦、三代頭孢菌素耐藥，而酶抑制劑復(fù)合制劑、四代頭孢菌素敏感。因此，推測(cè)該菌同時(shí)產(chǎn)生了ESBLS和AmpC酶。能夠同時(shí)耐這兩種滅活酶的抗菌藥物有碳青霉烯類、替加環(huán)素、多粘菌素、阿米卡星。 ▎你考慮怎么用藥？頭孢吡肟雖然敏感，但是在沒有治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM監(jiān)測(cè)）的情況下，治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌會(huì)有失敗風(fēng)險(xiǎn) ，不推薦使用。阿米卡星雖然敏感，但其不適宜兒童、老年患者，以及肺部感染患者，多為次選方案中的聯(lián)合用藥之一。因此，結(jié)合藥物有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性，具有最佳性價(jià)比的藥物是碳青霉烯類藥物，如亞胺培南/西司他丁、美羅培南。目前已經(jīng)使用亞胺培南/西司他丁，繼續(xù)用藥即可。使用亞胺培南/西司他丁兩天后，患兒體溫逐漸恢復(fù)正常（詳見圖2）。