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自免 | 多發性硬化癥在研藥物概述( 二 )


在過去的十年中 ， 人們對于MS病理生理學的概念逐漸發生變化 ， 從早期認為主要是T細胞介導的自身免疫性疾病 ， 到建立B細胞同樣是重要角色的理解 。
除了CD20 ， 在研藥物還包括CD19 ， CD38等 。 尤其對于T細胞及B細胞 ， 目前主要靶向的抗原有T-11的CD2 ， T-12的CD6 ， T-4的CD4等 ， 針對于免疫細胞的其他潛在靶點也處于開發中 。
2014年FDA批準阿侖單抗(Lemtrada)上市 ， 靶向CD52消除T細胞和B細胞以及單核細胞來源的樹突狀細胞 。
2016年FDA批準達克珠單抗(Zinbryta)上市 ， 通過與白介素2受體CD25的α亞基結合調節其信號傳導 ， 從而導致CD56的殺傷細胞的擴展 ， 以沉默T淋巴細胞 ， 用于治療復發性MS 。
單抗藥物能夠有效靶向特異性抗原 ， 減少由于脫靶和藥物相互作用所帶來的副反應 。 但 ， 單抗藥物也可能會影響整個免疫系統 ， 包括藥物注射所帶來的輸液相關反應(Infusion-related reactions， IRRs)以及相關的細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome ,CRS) 。 即使是某些完全人源化的單抗 ， 也會在輸液中引起過敏反應等副反應 ， 比如腸道問題 ， 易于感染 ， 乏力 ， 情緒焦慮等 。
小分子抑制劑及其他
米托蒽醌(Novantrone)：作為化療藥物 ， 是一種拓撲異構酶Ⅱ抑制劑 ， 能夠干擾DNA復制轉錄與修復 ， 在MS中能夠起到免疫抑制作用 。
醋酸格拉替雷(Glatopa)是一種人工合成的髓鞘堿性蛋白的類似物 ， 可能的機制是改變促炎因子和調節細胞因子間的平衡 ， 1996年獲FDA上市 ， 副反應與注射干擾素類似 ， 除此之外還會產生短暫的心跳加速或焦慮 。
克拉屈濱(Mavenclad)：短程口服嘌呤類似物 ， 通過靶向淋巴細胞抑制腺苷脫氨酶 。 2019年FDA批準其用于復發-緩解型以及繼發-進展型的治療 ， 并常用于二線治療 。
特立氟胺(Aubagio) ， 作為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制劑 ， 是原型藥物來氟米特的活性代謝物 ， 后者是1998年被FDA批準用于類風濕性關節炎 。 DHODH則是參與細胞比如淋巴細胞快速增值時 ， 催化嘧啶從頭合成的關鍵酶 。 該口服藥可能會引起肝損傷 ， 脫發或者其他副反應 。
就在今年4月份 ， 諾誠健華宣布其BTK抑制劑奧布替尼用于治療MS獲批臨床II期 。
干細胞移植
2016年 ， 柳葉刀有一篇文獻報道稱 ， 在Ⅱ期臨床試驗中 ， 24位患有RRMS或SPMS的病人接受了免疫消融和自體造血干細胞移植 ， 有一位患者中途因感染死亡 。 21位完成了3年的跟蹤治療 ， 70%患者的MS癥狀消失 ， 即不再復發 ， 經過MRI檢測沒有機能損傷 ， 無疾病進展 。

自免 | 多發性硬化癥在研藥物概述
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2020年 ， NIH贊助干細胞移植治療復發性MS的臨床試驗 ， 并與已知藥物比較 。 尤其對于一二線治療無效的患者 ， 它可能有望成為新的替代方案 。 該試驗招募156名18-55歲的志愿者 ， 隨機選擇藥物治療或者干細胞移植 ， 并追蹤6年 。 研究人員主要關注參與者從治療開始到復發或死亡所用的時間 ， 比較兩種治療方案對免疫系統的影響 ， 以及疾病活性、安全性、醫療成本和患者的生活質量水平 。

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總結
目前有多種上市藥物 ， 但幾乎都是疾病修飾藥物(disease-modifying therapies ,DMTs) ， 距離徹底治愈尚遠 。 臨床試驗主要集中于探索適應性 ， 減少副反應 。 許多與MS相關的免疫反應都發生在疾病早期 ， 盡早使用這些藥物進行積極干預治療可以降低復發率 ， 減緩新病變的產生 ， 并可能降低腦萎縮和運動障礙的風險 。
另一方面 ， 由于該疾病存在不同表型 ， 針對不同表型其治療需求也會不盡相同 。 在一項2020年中國多發性硬化患者調查中顯示 ， MS患者需要個性化治療方案 ， 目前因藥物需求未被滿足而停止治療的患者占到三分之一 。
毋庸置疑 ， 免疫抑制水平的提高 ， 很有可能就會伴隨毒性、長期副反應以及未知潛在問題的出現 。 選擇合適的治療方案取決于很多因素 ， 包括耐受性 ， 疾病的嚴重程度 ， 已知的有效性等 ， 包括但不限于口服藥物、注射藥物、干細胞移植 。
另外 ， 不止于癥狀的減少 ， 受損髓鞘的修復、安全性以及有效性的提高也是未來重要的臨床需求 。
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