自免 | 多發性硬化癥在研藥物概述

作者：柏思薈
多發性硬化癥(Multiple Sclerosis ,MS) ，是一種慢性的自身免疫疾病，大多由于血腦屏障破壞，自身免疫細胞滲透并攻擊中樞神經系統，包括T細胞， B細胞或其他淋巴細胞，引起炎癥，脫髓鞘，進而削弱受損神經的信號傳導，臨床癥狀表現為感覺障礙，視力下降，肌肉無力，認知功能下降等。目前尚不清楚具體成因，但很有可能是基因和環境因素共同作用的結果，包括免疫基因HLA ， IL2 ， IL7R等，吸煙，受病毒感染而引發的免疫反應等。
根據疾病進程，在診斷初期， 80%以上的患者為復發-緩解型(Relapsing–remitting MS, RRMS) ，即通常在復發或惡化后會經歷部分或完全恢復的時期，在恢復期全部癥狀消失或者部分持續；其中30-40%的患者在幾年后會復發頻率降低，病情持續惡化，進一步發展為繼發-進展型(Secondary progressive MS, SPMS) ，表現為炎癥減少，神經退化嚴重。還有約10%的患者一開始便是原發-進展型(Primary progressive, PPMS)等。目前FDA已批準多種臨床用藥，幾乎所有上市藥物都是針對于最常見的復發-緩解型，大概占90%的比例，通常側重于減緩疾病進展惡化，緩解相關癥狀，減少復發頻率，也就是疾病修正治療(Disease-modifying therapies , DMTs) ，尚且無法達到徹底治愈。
在研藥物與靶點：單抗成為主流
當前全球獲批MS的藥物大概十幾個，除了早期上市的醋酸格拉替雷，干擾素等，單抗藥物則是最近幾年研發的主流方向，它能夠準確靶向參與病理過程中T細胞或B細胞的特定表達蛋白，對抗自我免疫疾病以及所帶來的炎癥。

干擾素IFN-β

I類干擾素，通過下調抗原細胞的MHC表達，降低促炎合增加抗炎細胞因子，抑制T細胞增殖，并阻止免疫細胞向中樞神經系統轉移，有較好的耐受性，但是也可能在注射部位產生疼痛或者泛紅，甚至類似流感癥狀。干擾素作為首選的一線治療方案，包括干擾素-β1a(Avonex, Rebif) ，干擾素-β1b(Betaseron, Extavia) ，聚乙二醇干擾素-β1a(Plegridy) 。其中干擾素-β1b在1993年被批準作為首個免疫療法。

α整合素

整合素是淋巴細胞表面的蛋白，參與其從內皮細胞向中樞神經系統轉移。那他珠單抗(Tysabri)作為α4β1整合素的抑制劑，能夠阻止淋巴細胞到達中樞神經系統，能夠有效針對RMS 。 2004年被FDA批準，因為產生進行性多灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy ,PML)而被短暫禁用， 2006年經過重新評估后重返市場，但仍然是它主要的副反應，可能是由John Cunningham病毒引起。

Nrf2激活劑

Nrf2作為重要的轉錄因子，參與DNA合成。富馬酸鹽，包括富馬酸二甲酯(Tecfidera) ，富馬酸單甲酯 (Bafiertam)等，作為轉錄因子Nrf2的激活劑，通過增強DNA合成能力減少氧化應激產生的損傷。 2020年FDA批準Banner的Bafiertam釋放膠囊用于MS 。同樣會產生嚴重的過敏反應，或者PML 。

SIP受體調節劑

芬戈莫德(Gilenya；Novartis)是第一個鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PR)調節劑，通過與淋巴細胞的S1P1亞型受體結合防止其進入中樞神經系統。 2010年被FDA批準用于RMS的一線治療，也是首個被批準的口服緩解藥，還是用于治療10歲以上的兒童和青少年的唯一藥物。它可能會加速淋巴細胞歸巢至淋巴結，以此避免破壞中樞神經系統，有證據表明和干擾素的作用機制類似。與芬戈莫德類似，諾華的西尼莫德(Mayzent)在2019年被FDA批準用于治療復發型MS ，包括臨床孤立綜合征，復發-緩解型疾病和活動性繼發進展型疾病；百時施貴寶的奧扎尼莫德(Zeposia)在2020年被FDA批準用于治療成人復發型的MS；強生詹森制藥的龐西莫德(Ponvory)則在今年3月被FDA批準。該類藥物均會產生視力模糊，肝臟問題或感染等副反應。

B細胞CD20

B細胞的清除能夠阻斷其從外周進入中樞神經系統的過程，以此減少B細胞向T細胞的抗原呈遞，調節B細胞促炎性因子的分泌，并減少活化和分化為能分泌免疫球蛋白的漿母細胞。
2017年奧瑞珠單抗(Ocrevus；Roche/Genentech)獲批，選擇性清除特異性表達CD20的B細胞，并保持原有的體液免疫能力和B細胞再生能力，對于進展型MS能夠降低發作，對于原發-進展型則延緩疾病惡化。
同樣靶向B細胞CD20的利妥昔單抗，對于RMS以及PPMS都有類似效果，奧法木單抗(Kesimpta)則在2020年獲FDA批準作為皮下注射藥物治療RMS ，包括臨床孤立綜合征，復發-緩解型疾病和活動性繼發進展型疾病。