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重磅！NSCLC藥物發展簡史( 五 )


重磅！NSCLC藥物發展簡史
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▲圖9 部分NSCLC臨床試驗

中國NSCLC基因型及靶向藥物情況
中國肺癌患者中 ， NSCLC占比80% ， SCLC占比20% 。 而在NSCLC患者中 ， 腺癌占比30％ ， 鱗狀細胞癌占30％ ， 大細胞癌占9％ ， 大細胞神經內分泌腫瘤占2％ ， 其他占29％ 。

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▲圖10 中國肺癌各類占比


從基因的角度看 ， 中國NSCLC患者中 ， EGFR突變占50.3% ， 明顯高于西方 。 美國的研究數據表明 ， 白種人患肺腺癌時KRAS基因突變最常見 ， 占32.2% ， EGFR突變僅占11.3% 。 中美肺癌患者中各基因突變對比如下圖 。

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▲圖11 中美NSCLC驅動基因突變對比


所以 ， 對中國人群而言 ， EGFR是一個非常重要的肺癌標志物 。 除此之外 ， ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET和RET的突變也時有發生 ， 針對上述基因突變 ， 均有靶向藥物上市 ， 具體如表13所示 。

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▲表13 NSCLC突變靶點及一線用藥匯總


NSCLC藥物未來發展
（1）靶向藥和免疫治療份額提升
從我國目前抗腫瘤藥銷售情況來看 ， 化療藥物仍然是腫瘤藥物銷售主力軍 ， 但是市場已開始呈現萎縮趨勢 ， 未來靶向藥物及免疫治療藥物占比將有所提升 ， 見下圖 。 以肺癌為例 ， 2010-2015年間我國肺癌小分子靶向藥市場規模從11.68億元增加到32.32億元 ， 增幅高達176.7% 。
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▲圖12 腫瘤藥物市場變化（2018-2019）
未來NSCLC藥物全球市場中 ， 免疫治療藥物的市場空間將會進一步上升（41%上升到60%） ， 相應的化療藥的占比會進一步縮水 ， 具體占比變化見圖13 。 PD-1、PD-L1等免疫檢查點抑制劑 ， 目前已成為各種腫瘤的一線用藥 。 包括處于臨床研究的LAG3等免疫檢查點抑制劑 ， 它與PD-1的聯用的臨床療效顯示出了超高的協同作用 ， 尤其針對PD-1、PD-L1治療無應答或不耐受的患者人群 ， 均可以提高他們的療效 。

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▲圖13 全球NSCLC市場中各大類藥物的市場占比


（2）腫瘤免疫的新靶點
a. LAG-3
LAG-3 (Lymphocyte-activation-gene-3)是一種由LAG-3基因編碼 ， 主要表達在活化的T細胞、NK細胞表面的分子蛋白 ， 于1990年被發現 。 LAG-3的主要配體是MHCII（主要組織相容性復合體II） ， 它以CTLA-4和PD-1相似的方式負性調節T細胞的增殖與活化 ， 也有研究表明它在抑制調節性T細胞功能中發揮作用 ， 維持CD8+T細胞處于耐受性狀態的作用等 。 臨床前研究顯示 ， 抑制LAG-3能夠讓T細胞重新恢復細胞毒性作用 ， 從而限制腫瘤的生長 ， 成為許多制藥公司腫瘤免疫療法的靶點 。
Immutep是開發用于治療腫瘤和自身免疫疾病的LAG-3免疫療法的先驅企業 。 它的管線產品聚焦LAG-3 ， 疾病領域涉及腫瘤和自身免疫系統等 。 國際上包括默沙東、百時美施貴寶在內的多家行業巨頭公司也在LAG-3抗體研發上投入巨大財力 。 國內的恒瑞、信達、岸邁生物等企業均有自主研發的品種涉獵了LAG-3抗體領域 ， 再鼎和億騰景昂等企業也有通過license in方式選擇和國外生物公司進行合作開發 ， 具體信息見表14 。

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▲表14 LAG3臨床研究情況

備注：BMS：百時美施貴寶；GSK：葛蘭素史克；MSD：默沙東 。 臨床早期階段品種 ， 暫無臨床數據 ， 用“—”表示 。
LAG-3聯用PD-1治療NSCLC是目前的熱點之一 。 BMS和MSD在LAG3領域依然處于領先 。 國內LAG3研發進度較快的公司主要有恒瑞、信達藥業等 。 目前都處于I期 ， 還沒有更多的臨床結果呈現 。 恒瑞和信達藥業都有自主研發的PD-1 ， 未來LAG3聯用PD-1的臨床研究可能會成為這兩家公司的研發重點之一 。
但LAG3的研發一波三折 ， 近期葛蘭素史克公司的研發的IMP731終止了開發 ， 因其在潰瘍性結腸炎的2期概念驗證臨床研究失敗 。 未來不排除葛蘭素史克會將此品種的開發重點轉到腫瘤上來 。 LAG3在抗腫瘤研發上 ， 全球范圍內也遲遲沒有上市藥物 。 目前最快的處于臨床三期 。

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