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重磅！NSCLC藥物發展簡史


全球和中國NSCLC發病率、死亡率及進展趨勢
（1）肺癌的發病率和死亡率
據IARC（International Agency for Research on Cancer）統計 ， 2020年全球癌癥患者新發人數1929萬例 ， 其中中國457萬例 ， 占比23.7% ， 遠超其他國家 。 全球癌癥患者2020年死亡人數996萬例 ， 其中中國300萬例 ， 占比近三分之一 。 男性的癌癥死亡率普遍高于女性 。 中國男性癌癥死亡率占比60.7% ， 高出女性約20% 。
近年 ， 肺癌一直是全球發病率最高的癌癥 ， 然而2020年乳腺癌的新發人數首次超過肺癌 ， 肺癌新發220萬例 ， 排在第二位;后面依次是結直腸癌、前列腺癌、胃癌等 。 但肺癌的死亡率仍然排在第一位,2020年全球肺癌死亡病例180萬例 ， 占全球癌癥死亡總數（996萬例）的18% 。 全球、中國、美國的肺癌發病人數、死亡人數如圖1所示 。

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▲圖1 全球、中國、美國2020年肺癌發病、死亡人數


從2020年的統計數據來看 ， 中國新發癌癥人群中肺癌占比17.9% ， 排在第一位；2020年中國肺癌死亡人數71萬 ， 占比23.8% 。 而且 ， 在中國肺癌是男性第一高發癌癥 ， 近年來發病率一直呈現穩步上升趨勢（圖2） ， 死亡率雖然也高居第一 ， 但是近年來略有下降（圖3） 。
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▲圖2 中國癌癥近年發病率趨勢：A 男性 B女性


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▲圖3 中國癌癥近年死亡率趨勢：A 男性 B 女性


（2）肺癌患者的生存率
縱觀全球上市藥物（特指NCE ， 尤其First-in-class）絕大多數最先在美國獲批上市 ， 即美國癌癥患者是最先受惠于新藥和新的治療方式的人群 。 近20年 ， 隨著靶向藥、免疫治療藥物的相繼上市 ， 美國近十年（2007-2017年）的肺癌死亡率 ， 總體下降了28% 。 據美國國家癌癥中心數據顯示 ， 肺癌患者的五年（2010年-2016年）生存期平均比例達20.5% 。 其中肺癌早期的五年生存率最高 ， 達59%；肺癌中期的五年生存率僅有31.7%；晚期轉移性肺癌生存率最低 ， 只有5.8% 。 2020年美國癌癥新增病例和死亡病例中 ， 肺癌均排第二名 。

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▲圖4 美國肺癌患者五年相對生存率近年變化趨勢


中國肺癌的五年生存期趨勢如圖5所示 ， 五年生存率整體呈上升趨勢 ， 2010-2014年的五年生存率 ， 較1995-1999年增高153% 。 分析原因 ， 同樣是受益于治療手段的不斷進展 ， 尤其是肺癌靶向藥和腫瘤免疫療法在這二十年間的相繼問世 。

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▲圖5 中國近20年肺癌患者的五年生存率變化趨勢


NSCLC藥物治療歷史及發展進程
（1）傳統化療藥的歷史及進程
化療藥至今已經有70年歷史了 。 1949 年 ， 第一種化療藥物（氮芥）被批準用于癌癥 。 化療藥物能作用在腫瘤細胞生長繁殖的不同環節上 ， 抑制或殺死腫瘤細胞 。 化療藥物治療是目前治療腫瘤的主要手段之一 。 常用的化療藥分為6類 ， 主要為：烷化劑、抗代謝藥、抗生素、植物藥、激素類和雜類 ， 不同類別的藥物及副反應 ， 詳見表1 。
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▲表1 不同作用機制的化療藥分類及副反應
備注：鉑類化合物在結構上不屬于烷化劑 ， 但其作用方式與烷化劑相似 ， 所以也有人把它們歸入烷化劑 。 由于激素類藥物的作用機制及副反應與上述藥物截然不同 ， 因此沒有將其納入表中 。

大多數NSCLC患者確診時已處于晚期 ， 手術與放療效果不佳 ， 化療成為其重要的治療手段 。 化療藥經過幾十年的研發 ， 大致上經歷了三代 。 第一代以氮芥、氨甲喋呤等抗代謝藥為主 ， 晚期NSCLC患者能獲得4-5個月的生存期 。 2年生存率只有2-3% 。 第二代以鉑類、依托泊苷、絲裂霉素為代表 ， 較第一代中位生存期和生存率均得到了改善 。 第三代化療藥的應用 ， 使得1年生存率提高到50%左右 。 具體情況參見表2 。

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▲表2 轉移性NSCLC患者歷代化療藥的效果對比

備注：BSC（最佳支持治療） ， 包括MOPP（甲氯乙胺 ， 長春新堿 ， 丙卡巴肼和潑尼松）、CAMP（環磷酰胺 ， 阿霉素 ， 甲氨蝶呤和卡巴嗪）、MACC（甲氨蝶呤 ， 阿霉素 ， 環磷酰胺和洛莫斯汀）

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