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全球首個(gè)KRAS靶向藥獲批上市！哪些患者獲益最大！？


文|菠蘿
（一）刷屏的新藥
昨天 ， 我的朋友圈被一個(gè)新聞刷屏了：美國(guó)FDA批準(zhǔn)新型抗癌藥Sotorasib（以前代號(hào)為AMG510）上市 。
這是抗癌藥領(lǐng)域一個(gè)重要的里程碑事件 ， 因?yàn)樗侨蚴讉€(gè)上市的KRAS靶向藥！

全球首個(gè)KRAS靶向藥獲批上市！哪些患者獲益最大！？
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Sotorasib對(duì)什么樣患者有用呢？
這次批準(zhǔn)的適應(yīng)證 ， 是治療攜帶特定的KRAS基因突變（KRAS-G12C） ， 且用過至少一次其它藥物（比如化療、免疫療法）的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 。
KRAS-G12C到底是什么意思？
這是KRAS基因突變的一種亞型 。
KRAS基因在腫瘤中突變有幾種主要的亞型 ， 除了G12C ， 還有G12V、G13V、G12D、G13D ， 等 ， 也就是蛋白的第12個(gè)或第13個(gè)氨基酸發(fā)生了特殊的突變 ， 從而產(chǎn)生了一個(gè)強(qiáng)致癌基因 。
Sotorasib是KRAS靶向藥 ， 但并不是對(duì)所有KRAS突變細(xì)胞都有效 ， 而是只針對(duì)攜帶KRAS-G12C突變的腫瘤細(xì)胞 。
所以 ， 準(zhǔn)確地說 ， Sotorasib應(yīng)該叫KRAS-G12C靶向藥 。
在臨床研究中 ， 100多位使用過免疫療法或化療后耐藥 ， 同時(shí)攜帶KRAS-G12C的晚期肺癌患者嘗試Sotorasib ， 結(jié)果36%患者的腫瘤都顯著縮小 ， 平均能持續(xù)10個(gè)多月 。
需要特別指出的是 ， 攜帶KRAS基因突變的患者 ， 通常就沒有EGFR或者ALK基因突變 ， 所以無法從常用的肺癌靶向藥中獲益 。
以前 ， 這些患者只能化療；PD-1/PD-L1類免疫藥物出現(xiàn)后 ， 有些患者也能嘗試免疫療法 。 但如果患者對(duì)免疫療法或化療耐藥 ， 往往就沒有什么好辦法了 ， 生存率非常低 。
現(xiàn)在 ， 他們又有了新的選擇和希望 ， 那就是Sotorasib這樣的新型靶向藥 。
（二）抗癌靶向藥的圣杯
近幾年是抗癌藥的爆發(fā)期 ， 每年都有好幾個(gè)新的靶向藥上市 ， 但KRAS靶向藥有著與眾不同的地位 。
KRAS是最早被發(fā)現(xiàn)的致癌基因之一 ， 也是腫瘤中突變比例最高的致癌基因之一 。
從1982~83年 ， KRAS被確定是人類腫瘤的致癌基因 ， 到2021年新藥上市 ， 科學(xué)家花了整整40年 ， 才第一次成功開發(fā)出了針對(duì)這個(gè)基因的靶向藥 。
幾乎所有做抗癌藥的科學(xué)家 ， 包括菠蘿自己在內(nèi) ， 都?jí)粝脒^做出針對(duì)KRAS的靶向藥 ， 因?yàn)樗莻€(gè)完美的抗癌靶點(diǎn) ， 被稱為“腫瘤靶向藥的圣杯” 。 為什么呢？
因?yàn)镵RAS靶點(diǎn)具備三個(gè)重要的特質(zhì)：
在腫瘤中突變比例高 ， 受益患者多 。 高達(dá)90%的胰腺癌都攜帶KRAS突變 ， 在結(jié)直腸癌和肺癌中比例也很高 。
攜帶KRAS突變的腫瘤細(xì)胞 ， 生長(zhǎng)強(qiáng)烈依賴這個(gè)基因 。 一旦被抑制 ， 腫瘤細(xì)胞就會(huì)停止生長(zhǎng)或者死亡 。
正常細(xì)胞沒有KRAS突變 ， 也不依賴這個(gè)基因 。 因此 ， 理論上好的靶向藥副作用會(huì)比較小 。
所以 ， 從80年代KRAS突變被發(fā)現(xiàn)開始 ， 科學(xué)家就一直在嘗試各種各樣的辦法來抑制KRAS的功能 。 無數(shù)科學(xué)家和藥廠 ， 前仆后繼 ， 做了各種努力 ， 但由于復(fù)雜的生物學(xué)原因 ， 一直失敗 ， 無數(shù)金錢和時(shí)間付之東流 。
直到2013年 ， 出現(xiàn)了一個(gè)重大突破！
美國(guó)加州大學(xué)的著名科學(xué)家Kevan Shokat在《自然》雜志上發(fā)表突破性結(jié)果 ， 找到了一種新的抑制KRAS突變的方法 ， 一下子為KRAS靶向藥開發(fā)帶來了全新的思路和希望 。
今天上市的Sotorasib ， 就是基于8年前的這項(xiàng)研究而優(yōu)化出來的新藥 。 除了它 ， 還有好幾個(gè)藥物 ， 包括緊跟其后的MRTX849、ARS-3248等 ， 都是非常類似的思路和方法 。
中國(guó)也有很多公司在開發(fā)這一類KRAS抑制劑 ， 尤其是看到了AMG510和MRTX849在臨床的成功后 。 一方面 ， 希望國(guó)產(chǎn)藥物能成功 ， 給患者帶來更多選擇 ， 另一方面也希望不要一窩蜂 ， 重蹈當(dāng)年100多個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1免疫藥的覆轍 ， 浪費(fèi)太多資源 。
KRAS靶向藥有多大的價(jià)值 ， 從Mirati這家小生物技術(shù)公司的股價(jià)就可見一斑 。 它的新藥MRTX849 ， 在KRAS靶向藥開發(fā)上目前排名靠前 ， 有望第二個(gè)上市 。
它在非小細(xì)胞肺癌中的早期臨床結(jié)果看起來很不錯(cuò)：50%以上腫瘤縮小 ， 90%以上腫瘤得到控制 。

全球首個(gè)KRAS靶向藥獲批上市！哪些患者獲益最大！？
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正因?yàn)檫@些數(shù)據(jù) ， 再加上持續(xù)創(chuàng)新的研究 ， 這家公司的股票已經(jīng)從2017年的5美金 ， 持續(xù)攀升到今年初的200多美金 ， 目前市值高達(dá)81億美金 。
（三）攜帶KRAS-G12C的患者
大家肯定會(huì)問 ， 哪些患者攜帶KRAS-G12C突變呢？
最新的一些數(shù)據(jù)顯示 ， 在所有中國(guó)腫瘤患者中 ， 整體有2-3%攜帶KRAS-G12C突變 。

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