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攪局羅氏、阿斯利康乳腺癌市場，國產(chǎn)HER2 ADC漸入收獲期


作者：貝殼社
隨著Kadcyla、Enhertu在乳腺癌中嶄露頭角 ， ADC藥物正成為HER2陽性乳腺癌的新療法 。
5月18日 ， 根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）最新公示 ， 浙江醫(yī)藥旗下子公司浙江新碼生物的注射用重組人源化抗HER2單抗-AS269偶聯(lián)物（ARX788）被正式納入擬突破性療法品種 ， 擬用于HER2陽性晚期乳腺癌二線治療 。
攪局羅氏、阿斯利康乳腺癌市場，國產(chǎn)HER2 ADC漸入收獲期
本文插圖
截圖自CDE

其中 ， ARX788已在國內(nèi)申報兩項臨床 ， 包含胃癌和胃食管連接部腺癌及HER2陽性表達的晚期乳腺癌 。 值得一提的是 ， FDA已經(jīng)授予ARX788用于治療HER2陽性胃癌和胃食道結(jié)合部癌的孤兒藥資格 ， 以及針對HER2陽性乳腺癌的快速通道認定 。
這也意味著 ， HER2 ADC領域即將迎來新產(chǎn)品 。
據(jù)悉 ， ARX788是Ambrx與浙江醫(yī)藥聯(lián)合開發(fā)的一款靶向HER2的ADC藥物 ， 由曲妥珠單抗與AS269偶聯(lián)而成 。 其中 ， AS269屬于強效微管蛋白抑制劑 ， 可與抗體內(nèi)合成氨基酸形成高度穩(wěn)定的共價鍵 。 ARX788通過引入非天然氨基酸pAF ， 定點偶聯(lián)細胞毒藥物AS269 ， 形成穩(wěn)定性高且均一性好的肟鍵 ， 以降低細胞毒藥物在體內(nèi)的脫靶毒性 。
2020年12月 ， Ambrx與浙江醫(yī)藥公布了ARX788在國內(nèi)治療HER2陽性晚期乳腺癌1期臨床研究的最新數(shù)據(jù) 。 其中 ， 患者每3周使用一次1.5 mg/kg 劑量ARX788的客觀緩解率（ORR）達到74% ， 疾病控制率（DCR）為100% 。
01、全球已上市的2款HER2 ADC藥物截至目前 ， 全球共兩款HER2 ADC藥物獲批上市 ， 包含羅氏的Kadcyla（T-DM1）和阿斯利康＆第一三共的Enhertu（DS-8201） 。 01、KadcylaKadcyla由曲妥珠單抗（trastuzumab）與ImmunoGen的細胞毒制劑DM1通過一種穩(wěn)定的鏈接子聯(lián)合形成 ， 可將DM1遞送至HER2陽性乳腺癌細胞 。 因此 ， Kadcyla同時擁有HER2抑制作用及細胞毒性 。 Kadcyla于2013年獲FDA批準上市 ， 用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌；2019年FDA再次批準Kadcyla用于HER2陽性早期乳腺癌的新適應癥 。 截至目前Kadcyla已獲全球100多個國家批準 ， 是首個獲批作為單一制劑用于治療既往已接受赫賽汀和紫杉烷化療（單獨或聯(lián)合治療）的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的ADC藥物 。 據(jù)統(tǒng)計 ， Kadcyla在全球的銷售額已從2013年的2.34億瑞士法郎增長至2020年的17.45億瑞士法郎（約19.46億美元） 。
2020年1月 ， 國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準Kadcyla以赫賽萊為商品名上市 ， 用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療 ， 成為國內(nèi)首個獲批的HER2 ADC藥物 。
據(jù)悉 ， 赫賽萊在國內(nèi)的獲批基于KATHERINE研究 ， 數(shù)據(jù)顯示 ， 與曲妥珠單抗相比 ， 赫賽萊可將患者復發(fā)或死亡風險降低50% ， 且將患者3年無侵襲性癌生存率（iDFS）提高11.3% ， 其中赫賽萊組為88.3% ， 曲妥珠單抗單藥組為77% 。
02、EnhertuEnhertu通過一種4肽鏈接子將靶向HER2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物）鏈接在一起 ， 可靶向遞送細胞毒制劑至癌細胞內(nèi) ， 與通常的化療相比 ， 可減少細胞毒制劑的全身暴露 。 Enhertu于2019年獲FDA批準上市 ， 用于先前接受過至少2種HER2方案的不可切除性或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者；今年1月 ， FDA批準Enhertu用于HER2陽性胃或胃食管交界腺癌 。 其中 ， Enhertu是首個獲批治療HER2陽性胃癌的ADC藥物 ， 也是唯一一個顯示在先前接受過化療和抗HER2療法治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者中與化療相比顯著延長總生存期（OS）的HER2靶向療法 。
截至目前歐洲藥品管理局（EMA）、日本厚生勞動省（MHLW）已批準Enhertu上市 ， 用于治療HER2陽性、不可切除性或轉(zhuǎn)移性、在先前化療后復發(fā)的乳腺癌患者 ， 患者總緩解率可達64.1% 。
據(jù)統(tǒng)計 ， 2020年Enhertu的全球銷售額為2億美元 ， 遠低于Kadcyla在2020年的銷售額 ， 但Nature曾發(fā)文預測 ， Enhertu由于已被批準用于多個乳腺癌亞群(HER2+、HR+/HER2-和三陰性) ， 且治療時間較長 ， 預計2026年將以62億美元的銷售額位列ADC藥物銷售額首位 ， 而目前領先的Kadcyla由于僅治療HER2陽性乳腺癌加之生物類似藥的沖擊 ， 2026年銷售額約為23億美元 ， 排名第三 。
02、國內(nèi)已有超20家藥企布局HER2 ADC3款產(chǎn)品同時處于III期臨床根據(jù)弗若斯特沙利文報告 ， 2015年至2019年 ， 中國HER2陽性乳腺癌患者的數(shù)量由8萬增長至8.58萬 ， 年復合增長率為1.8% ， 預計到2024年中國HER2陽性乳腺癌患者將達到9.25萬 。 其中 ， 曲妥珠單抗及帕妥珠單抗是國內(nèi)HER2陽性乳腺癌輔助治療的常用方案 ， 但這兩款藥物由于長期使用存在較高的復發(fā)風險 。 研究表明 ， ADC通過抗原-抗體的特異性將藥物（小分子的毒素或抗癌藥）精準地帶到腫瘤細胞內(nèi) ， 達到殺傷腫瘤的目標 。 因此 ， 新型ADC藥物的研發(fā)和上市成為乳腺癌患者重要的抗癌手段 ， 正逐漸為乳腺癌領域迎來了嶄新的治療時代 。

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